基于決策曲線分析血清IGF-1、IL-8水平與不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后的關系

黃曉雨，陳其威，葉靜雅，陳功，吳齊兵，黃勇

誘導化療序貫放化療是不可切除食管癌的重要治療手段，通過誘導腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤的效果，可有效延長患者的生存期，但受多因素影響，部分不可切除食管癌誘導化療序貫放化療預后不佳[1-2]。胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1，IGF-1)為細胞增殖調控因子，與機體細胞增殖分化、組織修復等生理活動有關，可抑制腫瘤細胞的凋亡，參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[3]。研究指出，IGF-1是一種在正常細胞和腫瘤細胞中均具有強有絲分裂效應的多肽類生長因子，并與其他絲裂原素性生長因子、類固醇及癌基因共同促進細胞增殖，抑制凋亡，在腫瘤細胞的存活、增殖及遷移中起到重要作用[4]。白介素8(interleukin 8，IL-8)是一種具有多功能、多細胞來源的趨化性細胞因子，對中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T淋巴細胞具有趨化作用，在炎性反應中有重要作用，但同時IL-8可刺激腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞移動，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[5]。研究指出，IL-8作為腫瘤血管發(fā)生因子，可加速新生血管形成，促進食管癌的發(fā)生和轉移[6]。基于此，現觀察血清IGF-1、IL-8水平與不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年1月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科和合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科收治不可切除食管癌患者110例作為研究對象，男62例，女48例，年齡38～73(58.20±4.29)歲；美國癌癥聯合委員會(AJCC)TNM分期[7]：Ⅲ期70例，Ⅳ期40例；病變長度2～10(4.49±1.03)cm。根據患者誘導化療序貫放化療治療結束后隨訪1個月情況分為良好組58例和不良組52例，2組患者性別、年齡、病程、基礎病/合并癥、吸煙史、飲酒史、病灶位置、病灶長度、病理類型、分化程度等比較差異無統計學意義(P>0.05)，而不良組AJCC TNM分期Ⅳ期比例、癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)水平高于良好組(P<0.05)，見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(倫申第201710號)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 不良組與良好組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：經病理檢查確診為食管癌；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；拒絕手術或無法進行手術治療；可測量病灶；Karnofsky評分[8]>70分；均接受誘導化療序貫放化療治療；預計生存期>6個月。(2)排除標準：既往接受過手術、放化療等治療；無法耐受放化療；合并其他部位惡性腫瘤；合并嚴重糖尿病、冠心病；合并嚴重臟器功能障礙。

1.3 誘導化療序貫放化療方法 (1)誘導化療：食管鱗癌患者采用紫杉醇聯合順鉑或卡鉑方案，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注3 h，順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天，或卡鉑AUC=5，21 d為1個周期；食管腺癌患者采用氟尿嘧啶聯合順鉑或卡鉑方案，氟尿嘧啶1 000 mg/m224 h持續(xù)靜脈滴注，第1～3天順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天，或卡鉑AUC=5，21 d為1個周期。患者均接受2～4周期誘導化療。(2)序貫放化療，其中放射治療：采用三維適形調強放射治療，6 mV X射線，180～200 cGy/次，1次/d，每周5次，總劑量5 000～6 400 cGy；同步化療方案根據患者個體差異選擇單藥氟尿嘧啶類藥物(氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧)或氟尿嘧啶類藥物聯合鉑類(順鉑、卡鉑)。2組患者均治療6個周期。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 臨床資料收集：統計患者性別、年齡、TNM分期(Ⅲ期、Ⅳ期)，病灶位置(下段、中段、上段)，病灶長度、病理類型(腺癌、鱗癌)、分化程度(低分化、中分化、高分化)[9]、吸煙史、飲酒史。

1.4.2 實驗室相關指標檢查：(1)血清IGF-1、IL-8水平，治療前后取患者空腹靜脈血3 ml，離心留取上層血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清IGF-1、IL-8水平；(2)CEA、CYFRA21-1水平，采用放射免疫法測定血清CEA、CYFRA21-1水平。

1.5 預后評估 于治療結束后1個月對患者預后進行評估[10]。完全緩解：所有靶病灶消失，且維持時間>1個月；部分緩解：基線病灶長徑總和縮小≥30%；進展：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶；穩(wěn)定：基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解或有增加但未達進展。完全緩解、部分緩解作為預后良好，納入良好組，反之則納入不良組。

2 結 果

2.1 預后情況 不可切除食管癌患者110例誘導化療序貫放化療治療結束且隨訪1個月時，完全緩解2例，部分緩解56例，穩(wěn)定38例，進展14例，預后良好58例(52.73%)，預后不良52例(47.27%)。

2.2 2組治療前后血清IGF-1、IL-8水平比較 不良組患者治療前、后血清IGF-1、IL-8水平均高于良好組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組不可切除食管癌患者治療前后血清IGF-1、IL-8水平比較

2.3 影響不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后因素的Logistic回歸分析 將不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后情況作為因變量(1=不良，0=良好)，將臨床資料中差異有統計學意義的變量作為自變量，建立多元回歸模型，結果顯示，血清IGF-1、IL-8、CEA、CYFRA21-1過表達均是不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后因素的Logistic回歸分析

2.4 血清IGF-1、IL-8水平預測不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良風險價值 將食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平作為檢驗變量，患者預后情況作為狀態(tài)變量(1=不良，0=良好)，ROC曲線結果顯示，血清IGF-1、IL-8高水平及二者聯合預測不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良風險的AUC分別為0.758、0.819、0.841，見圖1、表4。

表4 血清IGF-1、IL-8水平預測不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良風險價值分析結果

圖1 血清IGF-1、IL-8水平預測不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良風險價值ROC圖

2.5 血清IGF-1、IL-8水平預測誘導化療序貫放化療患者預后不良的DCA曲線 決策曲線結果顯示，當高風險閾值為0～0.80時，凈受益率大于0，有臨床意義，且高風險閾值取值越小，凈受益率越大，最大值為0.473；在閾值0.21～0.36、0.38～0.89范圍內，二者聯合的預測模型預測不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良患者的凈受益率優(yōu)于單獨預測，見圖2。

圖2 不可切除食管癌患者血清IGF-1、IL-8水平預測誘導化療序貫放化療預后不良的DCA曲線

3 討 論

誘導化療序貫放化療是不可切除食管癌的重要治療方式，可通過抑制腫瘤的生長、轉移，延長患者的生存期，改善患者的預后，但仍有部分患者預后并不理想[11]。本研究結果顯示，110例不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療4個周期且隨訪1個月時預后不良52例，占47.27%。說明仍有部分不可切除食管癌患者對誘導化療序貫放化療反應較差，存在化療無效情況，需尋找與不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良的相關指標，以指導臨床治療方案的調整，改善不可切除食管癌患者的預后。

食管癌的發(fā)生、發(fā)展受到多種因素的影響，據報道，細胞因子在食管癌發(fā)病中起到重要的作用[12-15]。IGF-1作為強有力的促有絲分裂因子，在腫瘤細胞的增殖、存活及遷移中起到重要的促進作用[16]。研究指出，IGF-1水平的升高與肺癌、前列腺癌、乳腺癌等高風險有關，且與腫瘤的浸潤深度、臨床分期等預后因素明顯相關[17-19]。且有研究認為，食管癌患者循環(huán)中的IGF-1含量明顯高于健康對照組，且隨著病理分期的增加IGF-1呈升高趨勢，并認為IGF-1與食管癌的腫瘤侵犯深度、病理分級等密切相關[20]。IL-8是一種趨化性細胞因子，可參與炎性細胞趨化和細胞增殖，同時IL-8作為腫瘤細胞自分泌生長因子誘導自身增殖，加速新生血管形成，促進腫瘤的發(fā)生及轉移[21]。據報道，食管癌患者血清IL-8異常過表達，且IL-8可用于評估食管癌的臨床治療效果[22]。基于血清IGF-1、IL-8的作用機制，推測二者可能與不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良有關。本研究比較不良組與良好組基線資料發(fā)現，血清IGF-1、IL-8的異常過表達可能與不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后有關。分析可能的原因：作為細胞增殖調控因子，IGF-1可抑制腫瘤細胞的凋亡，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，若不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1異常過表達，可通過與類固醇、癌基因等協同促進細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡，不利于腫瘤病灶的吸收，誘導化療序貫放化療難以減輕腫瘤負荷，繼而增加患者預后不良風險[23]。而作為腫瘤細胞自分泌因子，IL-8可誘導自身增殖，促進腫瘤細胞生長，若治療前不可切除食管癌患者的血清IL-8異常過表達，可通過與血管內皮細胞表面的α趨化性細胞因子結合，促進白細胞趨化，進入腫瘤組織引起內皮細胞增殖，形成新生血管，加速腫瘤的生長和轉移，直接對誘導化療序貫放化療治療效果造成影響，增加患者預后不良風險[24]。

為進一步證實不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平與誘導化療序貫放化療預后的關系，本研究進行Logistic回歸分析并繪制ROC曲線及DCA曲線發(fā)現，不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平與誘導化療序貫放化療預后不良有關，治療前測定二者水平可用于不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良風險預測，且若早期測定不可切除食管癌患者血清IGF-1、IL-8過表達，建議可及時調整用藥方案或增加其他治療方案，針對血清IGF-1、IL-8合理進行治療，或可對改善誘導化療序貫放化療預后有一定價值。此外，本研究經Logistic回歸分析還發(fā)現，不可切除食管癌患者血清CEA、CYFRA21-1過表達均與其誘導化療序貫放化療預后不良有關，分析原因可能是血清CEA、CYFRA21-1為食管癌相關腫瘤標志物，二者過表達可能提示不可切除食管癌患者出現遠處轉移，易復發(fā)，影響誘導化療序貫放化療效果，增加患者預后不良風險。

綜上所述，不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平的異常表達與誘導化療序貫放化療預后有一定聯系，二者過表達可能提示誘導化療序貫放化療預后不良高風險，對預測不可切除食管癌患者誘導化療序貫放化療預后不良風險有較高的應用價值，且聯合預測價值更高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

黃曉雨：設計研究方案，篩選臨床病例，論文撰寫；陳其威：進行統計學分析；葉靜雅、陳功：收集臨床病例，建立數據庫；吳齊兵：提出研究思路，論文審核；黃勇：進行統計學分析，論文修改