開郁清熱方聯合恩格列凈治療2 型糖尿病臨床評價*

李 軍，陳弘東，譚 方，潘慧釵，徐筱青

（北京市和平里醫院內分泌科，北京 100013）

恩格列凈為鈉- 葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT - 2）抑制劑，以非胰島素依賴方式抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而發揮良好的降糖作用［1］。有研究表明，恩格列凈雖有較好的降糖效果，但長期服用會出現降糖效果下降、胰島細胞功能減退及胰島素抵抗等，影響其對2 型糖尿病（T2DM）的療效［2］。開郁清熱方可通過調節胰島細胞凋亡保護胰島功能，但機制有待探討［3］。本研究中探討了開郁清熱方聯合恩格列凈治療T2DM 的療效，以及對患者胰島細胞功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［4］診斷標準并確診；中醫辨證分型為肺熱津傷型；年齡40～80 歲；對本研究擬用藥物無禁忌證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：1 型糖尿病；肝腎功能衰竭；惡性腫瘤；觀察指標數據不完整；中途自愿退出。

病例選擇與分組：選取醫院2019 年6 月至2021 年6 月收治的T2DM 患者186 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各93 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均于晨起空腹口服恩格列凈片（Boehringer Ingelheim International GmbH，進口藥品注冊證號H20170351，規格為每片10 mg），每次1片，每日1次。觀察組患者加用開郁清熱方，組方為黃連、大黃各15 g，葛根、白芍、柴胡、天花粉各10 g，枳實、半夏、瓜蔞各9 g，甘草6 g，每日1 劑，加水1 000 mL 煎煮得藥湯400 mL，早晚餐后各服1次。兩組均連續治療12周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）中醫證候積分。統計患者治療前后口苦咽干、神疲乏力、煩躁易怒、舌紅苔黃等中醫證候的積分，按嚴重程度分為無（0 分）、輕（1 分）、中（2 分）、重（3 分）。2）胰島細胞功能指標。取患者空腹靜脈血，檢測空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FBG）水平，并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島細胞功能指數（HOMA-B）水平。HOMA - IR = FINS × FBG/ 22.5，HOMA - B =FINS×20/（FBG-3.5）。3）血清學指標。采集患者空腹靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，分離，得血清標本。以酶聯免疫吸附（ELISA）法、采用全自動酶標儀檢測患者的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、色素上皮衍生因子（PEDF）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平，試劑盒由武漢賽培生物公司提供，嚴格按說明書操作。

療效判定［5］：顯效，頭暈、乏力、消瘦等表觀癥狀完全消退，餐前、餐后血糖水平均恢復正常，胰島素抵抗有顯著改善；有效，表觀癥狀顯著改善，餐前及餐后血糖水平均顯著降低，胰島素抵抗有改善；無效，表觀癥狀、血糖水平、胰島素抵抗水平均無改善。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間低血糖、頭暈惡心、皮疹、過敏等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=93］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=93］

表3 兩組患者胰島細胞功能指標比較（±s，n=93）Tab.3 Comparison of islet cell function indexes between the two groups（±s，n=93）

表3 兩組患者胰島細胞功能指標比較（±s，n=93）Tab.3 Comparison of islet cell function indexes between the two groups（±s，n=93）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3-5）.

組別觀察組對照組t 值P 值FINS（pmol/mL）治療前41.23±5.93 41.87±5.59 0.757 0.450治療后23.35±3.92*28.46±4.23*8.545 0.000 HOMA-IR治療前10.22±2.75 10.09±2.61 0.331 0.741治療后4.16±1.09*5.50±1.12*8.269 0.000 HOMA-B治療前66.23±7.58 67.40±8.02 1.022 0.308治療后117.52±13.92*110.07±11.19*4.023 0.000

表4 兩組患者中醫證候積分比較（±s，分，n=93）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s，point，n=93）

表4 兩組患者中醫證候積分比較（±s，分，n=93）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s，point，n=93）

組別觀察組對照組t 值P 值口苦咽干治療前2.48±0.51 2.52±0.48 0.551 0.582治療后0.65±0.18*0.82±0.23*5.613 0.000神疲乏力治療前2.42±0.48 2.45±0.52 0.409 0.683治療后0.56±0.11*0.73±0.16*8.443 0.000煩躁易怒治療前2.36±0.53 2.41±0.54 0.637 0.525治療后0.52±0.16*0.79±0.24*9.027 0.000舌紅苔黃治療前2.47±0.50 2.53±0.46 0.852 0.396治療后0.58±0.17*0.91±0.24*10.821 0.000

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=93］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=93］

3 討論

T2DM 是社區老年人群門診就診的主要疾病之一。目前，治療的主要目標是控制血糖水平，藥物降糖治療仍是最主要措施［6］。恩格列凈降糖作用機制是通過作用于SGLT- 2，尤其是腎小管細胞上SGLT- 2，使得患者體內多余的葡萄糖經尿道排出體外，有助于進一步控制血糖［7］。恩格列凈長期服藥會使降糖效果下降及患者胰島細胞功能減退，甚至出現胰島素抵抗等，影響T2DM的療效。

表5 兩組患者血清學指標水平比較（±s，n=93）Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=93）

表5 兩組患者血清學指標水平比較（±s，n=93）Tab.5 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=93）

組別觀察組對照組t 值P 值PPARγ（ng/mL）治療前4.23±0.78 4.41±0.69 1.667 0.097治療后13.75±3.01*11.06±2.83*6.279 0.000 PEDF（ng/mL）治療前23.42±3.71 24.09±2.81 1.388 0.167治療后54.36±5.98*50.12±5.12*5.197 0.000 HMGB1（μg/L）治療前46.54±6.18 47.10±6.02 0.626 0.532治療后80.17±8.29*87.12±9.12*5.438 0.000

糖尿病屬中醫“消渴”證范疇，因患者先天稟賦不足及后天多食、肥胖、少動及脾腎衰敗，導致肝腎虧虛、脾胃失調、脾失健運、肝失疏泄、腎不溫煦等功能失調，造成機體痰濁停滯、運化失調、濕瘀中阻、蘊久化熱、耗傷陰液、壅塞氣機等［8］。故中醫治療應以滋陰補腎、扶正益氣、活血祛瘀、清熱祛火、化痰消濁、健脾滲濕等為主要原則［9］。本研究中觀察組患者的臨床療效相比對照組有顯著提升，表明開郁清熱方有良好的降糖作用。開郁清熱方組方中，黃連清熱燥濕、瀉火消渴，大黃瀉熱祛火、涼血解毒、逐瘀通經，葛根解肌退熱，生津止渴，共為君藥；白芍養血調經、斂陰止汗，柴胡和解表里、疏肝解郁，天花粉清熱瀉火、生津止渴、主治熱病煩渴，共為臣藥；枳實破氣消積、化痰散痞，主治積滯內停，痞滿脹痛，半夏燥濕化痰，降逆止嘔，瓜蔞清熱滌痰，寬胸散結，共為佐藥；甘草理氣和中，調和諸藥，為使藥。全方共奏滋陰補腎、扶正益氣、清熱祛火、化痰滲濕、活血祛瘀、疏肝健脾、補腎益氣功效［10-11］。故觀察組患者治療后的中醫證候顯著改善。

多數T2DM 患者伴胰島細胞功能的減退，并可演變成胰島素抵抗。本研究中觀察組患者治療后的FINS、HOMA-IR 水平均顯著低于對照組，HOMA-B 水平均顯著高于對照組，表明開郁清熱方能改善患者的胰島細胞功能。PPARγ 為配體誘導的核受體，在機體多個細胞代謝過程中發揮重要作用。PPARγ 與細胞的脂肪分化、胰島素抵抗、機體免疫功能有密切關聯。其在T2DM患者體內呈低表達，對糖脂代謝、炎性反應的調節能力減弱，導致病情進一步進展。PEDF 為具有多種生物學活性的糖蛋白類物質，可抑制高糖引起的炎性反應和過氧化氫誘導的氧化應激反應，但在T2DM 患者體內呈低表達，因此不能有效地抑制高血糖引起的各種應激性炎性反應［12］。HMGB1是能參與機體組織細胞的DNA復制、轉錄、重組及修復過程的DNA 伴侶性蛋白，其參與了患者的免疫炎性反應，其在體內能啟動系列炎癥相關的信號通路，加重機體的炎性反應。本研究中，觀察組患者治療后的PPARγ 及PEDF 水平均顯著高于對照組，HMGB1水平顯著低于對照組，表明開郁清熱方能改善患者的炎性反應狀態。

綜上所述，開郁清熱方聯合恩格列凈治療T2DM，能改善患者的中醫證候和胰島細胞功能。