地榆化學成分及藥理作用研究進展＊

吳龍龍，徐昊陽，張劉強＊＊，李醫明＊＊

（1.上海中醫藥大學中藥學院 上海 201203；2.上海中醫藥大學國際教育學院 上海 201203）

地榆屬SanguisorbaL.屬于薔薇科（Rosaceae）薔薇亞科（Rosoideae），為多年生草本植物，喜生于山坡、谷地和叢林，適應性很強，抗寒、耐寒、喜光，在貧瘠、干旱的土壤中也能正常生長[1]。全球共有30余種，歐洲、亞洲及北美洲均有分布，集中分布于西歐和亞洲北溫帶地區。我國有7 個正品，分別為地榆Sanguisorba officinalisL.、細 葉 地榆S.tenuifoliaFisch.、矮 地 榆S.filiforms(Hook.f.) Hand.-Mazz.、高 山 地 榆S.alpineBge.、寬 蕊 地 榆S.applanataYü et Li、疏 花 地 榆S.diandraWall.ex Hoedb.和大白花地榆S.sitchensisMey.；6 個變種，其中地榆種下的4 個變種為腺地榆S.officinalisL.var.glandulosa(Kom.) Worosch.、粉花地榆S.officinalisL.var.carnea(Fisch.) Regel.ex Maxim.、長葉地榆S.officinalisL.var.longifolia(Bert.) Yü et Li 和長蕊地榆S.officinalisL.var.longiflila(Kitagawa.)Yu et Li，細葉地榆下1 個變種為小白花地榆S.tenuifoliaFisch.var.albaTrautv.et Mey.，寬蕊地榆種下1 個變種為柔毛寬蕊地榆S.applanatavar.applanateYü et Li[2]。在我國南北各省均有分布，尤以黑龍江、內蒙古自治區、吉林和四川等省分布種類最多[3]?？梢?，地榆種質資源在我國較為豐富，但是也給地榆中藥飲片的生藥鑒定、質量控制和流通監管帶來問題和挑戰。

目前，2020 版《中國藥典》收載的地榆Sanguisorbae Radix 為薔薇科植物地榆S.officinalisL.或長葉地榆S.officinalisL.var.longifolia(Bert.) Yü et Li 的干燥根，后者習稱“棉地榆”[4]。地榆別名豬人參、馬軟棗、血箭草，因其具有清新雅致的黃瓜香味，一些地區俗稱“黃瓜香”[5]?！侗静萁浖ⅰ分^：“葉似榆而長，初生布地”[6]。即指地榆葉似榆樹葉，幼苗時基生葉伏地而生之植物形態，這也是“地榆”正名的來源。又因地榆的花、子呈現紫黑色如豉，所以又名“玉豉”。地榆始載于《神農本草經》，被列為中品[7]，為我國傳統常用中藥，其性微寒，味苦、酸、澀，歸肝、大腸經。具有涼血止血、解毒斂瘡之功效[4]。廣泛用于內外科止血、燒燙傷、潰瘍性結腸炎以及腎盂腎炎、直腸炎等的治療[8]。通過文獻檢索還發現，盡管藥典規定的地榆有兩個品種，但目前關于地榆的研究主要集中在正品地榆，而對其變種長葉地榆的研究報道較少[9-10]，這可能與正品地榆的自然分布較多有關，自古以來地榆無“道地藥材”及“道地產區”之說，即未形成特別適宜地榆生長的自然條件（道地環境）。

現代研究顯示，地榆中富含鞣質、三萜、黃酮和多糖等化學成分，其中鞣質成分含量最高，約17%[11]，此外還有少量的有機酸、甾體及蒽醌類成分。藥理研究表明，地榆具有止血、抗菌、抗腫瘤、抗過敏、抗炎消腫、抗氧化、改善血液系統及神經保護等作用[12-13]，這與鞣質具有止血抗菌抗炎消腫作用、三萜具有抗菌抗腫瘤作用、黃酮具有抗氧化及改善血液系統、多糖可提高免疫保護神經等化學成分的主要藥理活性相對一致。目前臨床上，地榆主要用于血液系統和免疫系統疾病的治療，如中成藥地榆升白片、地榆升白膠囊，以單味地榆組方，主要用于白細胞減少癥；地榆槐角丸、槐角地榆丸、榆槐片、七味刺榆顆粒、槐榆清熱止血膠囊等以地榆配伍其他中藥組方，可用于不同癥狀的腸風便血、痔瘡腫痛；香榆胃舒合劑，以地榆為君藥，主要用于寒熱錯雜所致的胃脘疼痛，反酸噯氣，口苦口臭，納呆食少癥狀的改善[4]。另外，榆芩顆粒作為三甲醫院制劑，以地榆、黃芩、石榴皮組方，臨床應用多年，具有較好的抗菌和消炎作用，主要用于痢疾，上呼吸道感染，扁桃體炎、尿路感染等疾病[14]?？梢姷赜芘R床應用與其涼血止血、解毒斂瘡的傳統功效較為契合，反映出傳統中醫用藥的科學性。

中藥地榆在抗炎和降血糖方面具有較好的活性，通過前期體外藥理活性篩選也發現，地榆具有明顯的抗過敏和降血糖作用，本研究依托兩個基金（2018ZX09711-001、81973458）的支持進一步對地榆中的相關活性物質基礎做深入研究。目前，關于地榆屬植物和地榆的綜述均已有報道[11-13,15-20]，但大多是對某一類成分的提取分離及相應的體內外藥理作用研究進行綜述，對地榆的化學成分的總結不夠全面，對其發揮藥效的具體物質基礎及其作用機制的研究也缺乏深度探討。因此，本文系統查閱了近40年來關于地榆的化學成分及其藥理作用研究，對其化學成分及結構進行生物學特性分析、歸納整理，并總結其藥理作用，并進行綜述，以期為傳統中藥地榆的藥效物質基礎研究及進一步開發利用提供參考和幫助。

1 化學成分

以次級代謝產物進行文獻檢索，目前從地榆中共分離鑒定了180 余種單體化合物，其中鞣質類成分62個，三萜類成分84 個，黃酮類成分16 個，木脂素類成分13 個，還有8 個其他類化合物。下面將對上述5 種化學成分類型逐一進行介紹。

1.1 鞣質類

鞣質是存在于植物體內結構比較復雜的多酚類化合物，主要分為可水解鞣質（hydrolysable tannins）、縮合鞣質（condensed tannins）和復合鞣質（complex tannins）三大類。鞣質是地榆根部的主要化學成分類型，主要包括可水解鞣質和縮合鞣質兩類，最高含量可達17%?？伤怊焚|根據水解后得到酚酸的類型，可分為沒食子酸鞣質（gallotannin）和逆沒食子酸鞣質（ellagitannins，又稱鞣花酸鞣質）兩類；縮合鞣質是由兒茶素（catechin）或其衍生物（如黃烷-3-醇類、黃烷-3,4-二醇類、原花色素等）以碳-碳鍵聚合而形成的化合物。迄今為止，國內外學者從地榆植物中共分離得到62個鞣質類化合物（表1、圖1）。其中，化合物1-55是可水解鞣質；化合物56-62 是縮合鞣質。在可水解鞣質中1-32為沒食子酸鞣質，多含有鄰三酚羥基或鄰二酚羥基；33-55 為逆沒食子酸鞣質，值得注意的是，在這類化合物中，沒食子?；⒘u基二苯甲?；c吡喃葡萄糖上的6 個羥基位點均易成鍵，甚至通過聚合形成地榆素系列的大分子化合物。在縮合鞣質中，多通過兒茶素以C4-C8鍵縮合形成二聚體或三聚體。

圖1 地榆中鞣質類化合物的結構

表1 地榆中的鞣質類化合物

續表

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1.2 三萜及其苷類

地榆根部主要含有三萜及其苷類化合物，還有少量單萜苷類化合物，含量約為2.4%-4.0%。三萜類化合物以五環三萜（pentacyclic triterpenoids）類為主，其結構類型主要有烏蘇烷（ursane）型、齊墩果烷（oleanane）型和羽扇豆烷（lupane）型，以烏蘇烷型和齊墩果烷型苷元最為常見。迄今為止，從地榆植物中共分離得到75 個（化合物63-137）三萜類化合物和9 個（化合物138-146）單萜苷類化合物（表2、圖2）。已分離到的地榆三萜苷類化合物中，C3位連接的糖均為呋喃或吡喃鼠李糖，而C28位若連糖，則以吡喃葡萄糖或吡喃丙酮基葡萄糖為主；在單萜苷中，多是由呋喃或吡喃鼠李糖和吡喃葡萄糖（1→6）連接形成的二糖單萜苷，而單萜都是通過C-O 鍵連接在葡萄糖的C1位上；還發現地榆中存在由烏蘇烷和齊墩果烷類化合物通過C24羧基和C3位羥基脫水縮合形成三萜二聚體，如化合物126-130。

圖2 地榆中三萜及單萜苷類化合物的結構

表2 地榆中的三萜及單萜苷類化合物

續表

1.3 黃酮類

地榆根部的黃酮類成分主要是黃酮醇類衍生物及花色素類衍生物，含量大約在3.0%-4.0%。但目前為止，報道出的黃酮類化合物較少，共16 個（化合物147-162），主要是兒茶素、槲皮素和黃酮醇類以及矢車菊苷、花青苷等（表3、圖3）。

表3 地榆中的黃酮類化合物

圖3 地榆中黃酮類化合物的結構

1.4 木脂素類

地榆根中含有少量的木脂素類成分，迄今為止發現的木脂素類成分共13 個（化合物163-175）（表4、圖4）。

圖4 地榆中木脂素類化合物的結構

表4 地榆中的木脂素類化合物

1.5 其他

地榆中含有一大類多糖成分，到目前為止，僅有趙元等[62]采用水提取法，去蛋白質純化法和色譜法對地榆進行分離純化而得到地榆多糖（sanguisorba polysaccharide）。其多糖類成分有葡萄糖等多類單糖類成分[10]。

地榆根莖中還含有少量的有機酸，如阿魏酸（ferulic acid）等；少量的甾體成分，如β-胡蘿卜苷（βdaucosterol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）；以及少量的蒽醌類物質，如大黃酚、大黃素甲醚[12]等（表5、圖5）。此外，地榆中含有豐富的礦物質（微量元素）[63-64]，其中K、Ca含量較高，Zn、Mn次之。

圖5 地榆中其他類化合物的結構

表5 地榆中的其他類化合物

2 藥理作用

2.1 止血作用

傳統中醫認為地榆具有涼血止血的功效，可用于治療便血、痔血、血痢、崩漏等癥，現代研究發現地榆中鞣質、三萜及粗提物都有一定的止血效果，此與地榆的傳統功效相一致。

賈天柱等[65]研究發現地榆烘制品鞣質在150℃時達到高峰，可溶性鈣含量則隨溫度升高而升高；還發現地榆對家兔血小板的促聚作用與鞣質有關，而對小鼠的促凝血作用則與鈣離子有關；并表示地榆縮短出、凝血時間及促進血小板聚集作用和其傳統的涼血止血功用是相吻合的。郭淑艷等[66]通過對比地榆炒炭前后的止血作用，發現地榆炭的止血作用優于生地榆，推斷其止血作用的增強與炒炭后鞣質和鈣離子含量的大幅增加有關。

黨春蘭等[67]研究發現地榆水煎液能使家兔血液中紅細胞百分比含量增高，導致全血粘度升高，血流速度變緩而利于血小板凝血功能的發揮，從而起到凝血止血的作用。之后，Gao 等[68]通過對地榆根中分離得到的兩種鞣花酸（化合物48 和化合物49）進行體外細胞實驗，發現這兩種鞣花酸能顯著促進Baf3/Mpl 造血細胞的增殖，并誘導人紅白血病細胞的分化。高小平等[69]發現皂苷類成分能明顯促進小鼠骨髓細胞體外增殖，也能使骨髓抑制小鼠骨髓有核細胞和外周血白細胞、紅細胞以及血小板的數量增加。隨后，Sun 等[53]采用山羊抗人α2-纖溶酶抑制劑ELISA 試劑盒法測定七種萜類皂苷的止血活性，發現地榆皂苷Ⅰ（化合物65）在0.047 mg·μl-1濃度下表現出最強的止血活性（88.7%）。蔡靚[70]研究證實化合物65 是地榆止血活性的主要物質。

總之，許多體內外研究表明均地榆具有良好的止血作用，主要是鞣質類成分和地榆皂苷Ⅰ。地榆鞣質能夠將蛋白質收斂成大分子化合物，而且該物質不會溶于水，而是凝結在黏膜表面，這也是地榆止血、保護黏膜的基本物質基礎，也是地榆發揮藥理作用及2020版《中國藥典》質量控制的主要指標成分。然而，其作用機理尚不清楚。

2.2 抗炎作用

地榆的抗炎消腫作用已較為公認，多種動物實驗表明，地榆對大鼠棉球肉芋腫增生模型[71]、二硝基氟苯致小鼠接觸性皮炎模型[72]、巴豆油和二甲苯致小鼠耳腫脹模型[73-74]、醋酸扭體試驗和腹腔毛細管通透性亢進試驗[75]，均具有明顯的治療作用。其抗炎消腫作用的發揮主要通過抑制PGE2（prostaglandin E2，前列腺素E2）、NO（nitric oxide，一氧化氮）、TNF-α（tumor necrosis factor-α，腫 瘤 壞 死 因 子-α）、IL-1β（interleukin-1β，白細胞介素-1β）、IL-6（interleukin-6，白細胞介素-6）等炎癥介質的產生，來達到抗炎效果。

研究表明，地榆不論炮制與否均具有較好的抗炎消腫作用，但炮制前后水提物的抗炎效果強弱觀點不同。俞浩等[76]研究發現生地榆和地榆炭水提物均能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹、冰醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高和蛋清所致的大鼠足跖腫脹，顯著降低足跖腫脹大鼠血清IL-1β和炎癥足跖組織中PGE2 含量，但生地榆水提物的作用強于地榆炭水提物。然而，張曉霞[77]，段磊[78]，惠振燾等[79]對地榆生藥與炮制品對小鼠耳腫脹的消除效果分析評價中，均得出地榆水提物具有良好的抗炎效果，但炮制前后的水提物抗炎效果未呈現顯著性差異的結論。

Yang等[80]通過TNF-α和IFN-γ（interferon-γ，干擾素-γ）刺激人角質形成HaCaT 細胞，發現地榆的70%乙醇提取物（100 μg·mL-1）可減少炎性趨化因子MDC（macrophage-derived chemokine，巨噬細胞源性趨化因子）、RANTES（reduced on activation，normal T cell expressed and secreted，T 細胞激活性低分泌因子）、IL-8（interleukin-8，白細胞介素-8）和TARC（thymus and activation regulated chemokine，胸腺和活化調節趨化因子）的產生，其抗炎作用機制包括抑制磷酸化ERK（extracellular signal-regulated kinase，細胞外信號調節激酶）和磷酸化STAT（signal transducer and activator of transcription，信號轉導與轉錄激活因子）-1的表達，抑制MAPK（mitogen-activated protein kinases，增殖蛋白激酶）和STAT-1 信號通路的組成部分，以及通過抑制IκB-α（InhibitorκB-α，核因子κB 抑制蛋白α）的降解而導致NF-κB（Nuclear factor-kappa B，核因子κB）p65的核易位。Seo 等[81]用LPS（lipopolysaccharide，細菌脂多糖）刺激RAW 264.7 細胞，發現地榆的70%乙醇提取物對PGE2 和NO 的調節效率高于TNF-α、IL-1β、IL-6或單核細胞趨化蛋白-1。陳鵬等[82]發現地榆鞣質可以明顯提升血清中TNF-α、IL-6 及IL-1β等抗炎因子水平（P＜0.01），從而增強衰老大鼠的抗炎能力。

Konishi 等[83]研究發現地榆素H-11（化合物51）對中性粒細胞的趨化性有很強的抑制作用，提示化合物51 可能對炎癥有一定影響。Su 等[28]通過對分離到的化合物進行抗炎活性篩選實驗發現地榆中的一些酚類（化合物5）和單萜類（化合物140）化合物，可能是抗炎治療的潛在候選藥物。Yasueda 等[84]研究發現地榆提取物及其活性成分（化合物1、33、66、159）可通過促進Atg7依賴性自噬，為腸道提供具有抗炎特性的巨噬細胞，從而改善葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎。Zhao等[85]發現從地榆中提取的一種酸性多糖具有顯著的抗炎保護作用，可能成為治療急性腎損傷的候選藥物。

2.3 抗菌作用

目前臨床上廣泛應用的抗菌藥物主要是抗生素類和磺胺類藥物，但隨著細菌耐藥性增加，需要人們不斷探索發現新的活性更好的抗菌藥物。因此，從中藥中篩選新的高效抗菌藥物成為人們的主要探索途徑之一。迄今為止，大量文獻報道地榆具有抗菌活性，主要是鞣質類成分起作用，尤其對革蘭陽性菌有較強的抑菌效果。

吳開云等[86]研究發現地榆水煎劑對6 種細菌均有抑菌作用，且抑菌作用為：金黃色葡萄球菌＞表皮葡萄球菌＞枯草桿菌＞變形桿菌＞甲型鏈球菌＞綠膿桿菌。Kim 等[87]發現地榆具有較強的抗痤瘡丙酸桿菌活性，且MIC（minimal inhibitory concentration，最小抑菌濃度）與總酚含量呈中度正相關。耿梅英等[88]對地榆水提物的體外抑菌試驗和臨床治療試驗中，發現其對引起奶牛乳房炎的常見病原菌，如乳房鏈球菌、大腸桿菌等具有良好的抑菌效果，并對病原菌造成的奶牛乳腺損傷有良好的修復和保護作用。Shen等[89]研究發現地榆對多種幽門螺桿菌具有抑制作用，MIC 在160-320 μg·mL-1。Chen[90]，張斌等[91]發現地榆醇提物和水提物均可破壞臨床耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的細胞壁膜結構而發揮抗菌活性，有望用于臨床耐藥菌株感染的治療。

Liu 等[92]對88 種植物的抑菌活性篩選試驗發現地榆等8種抑菌效果較好的植物，其對枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌的MIC 均低于200 μg·mL-1，再通過HPLC-HRMS-SPE-NMR 對抑菌活性成分進行結構鑒定，結果顯示鞣質類成分對細菌有較強的抑制作用。丁輝煌等[93]對地榆中的原花青素成分，即縮合鞣質進行體外抑菌研究，發現地榆原花青素對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌和蠟樣桿菌均有較強抑制作用，其中對金黃色葡萄球菌的抑菌作用最強（MIC 為900 μg·L-1），說明地榆縮合鞣質具有較強的抑菌作用。周本宏等[94]發現地榆鞣質能夠改變金黃色葡萄球菌細胞膜的通透性，并破壞細胞的完整性；能夠有效抑制革蘭陽性菌，但對革蘭陰性菌無明顯的抑制作用。Zhu[95]，朱宏林等[96]研究發現純化的地榆多酚提取物（polyphenolic extract，PE）比粗PE 具有更明顯的抑菌效果（P＜0.05），且PE 對革蘭氏陽性菌的抑制效果優于革蘭氏陰性菌。沒食子酸、鞣花酸、兒茶素類化合物及其衍生物是主要的多酚類成分，已被證明具有抗菌活性，這可能是純化的PE 具有較強抗菌能力的原因。這種提取物有可能成為一種新型的天然食品防腐劑。

黃雪芳等[97]采用瓊脂稀釋藥敏平板試驗法，對比甘草、虎杖和地榆按不同比例組合后的抑菌效果，發現三藥聯合使用可以增強地榆的抑菌能力，這為探索新的高效抗菌藥物提供了思路。

2.4 抗氧化作用

臨床調查發現，很多的疾病如代謝綜合征、心血管疾病、癌癥等與抗氧化防御系統的生物失衡和氧化應激的積累密切相關[98]。我們身體在自然或病理狀態下產生的有害自由基的積累是非常嚴重的醫學問題，近年的研究發現各種植物化學物質和草藥中含有高效的抗氧化活性成分，它們將是未來開發新的抗氧化藥物的主要研究方向[99]。地榆具有顯著的抗氧化活性，且與鞣質類、黃酮類化合物密切相關，能夠清除人體內正常新陳代謝的活性氧及2,2-二苯基-1-苦基肼自由基（DPPH·），并具有一定的濃度依賴性。

Kim 等[87]研究發現地榆中的酚酸類、黃酮類和鞣質類化合物是地榆抗氧化活性的主要成分，且抗氧化能力與縮合鞣質含量有很強的正相關性。Yokozawa等[100]研究發現地榆水提物（約含鞣質46.3%）可顯著提高老化加速小鼠（SAM 小鼠）肝腎中過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，使血清、腎臟及肝臟中丙二醛含量顯著降低并接近正常水平，表明地榆提取物能刺激SAM 小鼠增強抗氧化保護能力，具有改善氧化應激和氧化損傷的作用。丁輝煌等[93]發現地榆原花青素有較強抗氧化能力，對超氧陰離子（O2·）清除作用極強，在較低質量濃度下清除效果較好，IC50為0.015 mg·mL-1；對DPPH·、羥自由基（OH·）也有清除作用，且隨質量濃度的增加而增強。梁麗麗等[101]研究發現地榆提取物各萃取部分（除石油醚層外）對OH·都有清除作用，且隨提取物濃度的增加而增強；對OH·的清除效果為：乙酸乙酯層＞正丁醇層＞三氯甲烷層＞水層；但對O2·沒有明顯的清除作用。

魏智蕓等[102]發現地榆大孔樹脂的40%乙醇洗脫物（多酚類成分）對DPPH·、OH·、H2O2三種自由基的清除作用最高，分別為89.00%、98.00%、83.00%，與標準品蘆丁清除率接近，且清除作用具有濃度依賴性。Zhang 等[103]用釀酒酵母進行生物測定評價地榆多糖組分的抗氧化活性，發現95%乙醇提取的地榆多糖組分（1 mg·mL-1，平均分子質量46 kDa）具有顯著的DPPH·自由基清除活性，清除能力在552-977 μM 當量的抗壞血酸，還能改善釀酒酵母的氧化應激能力。

陳鵬等[82]通過研究地榆鞣質提取物對D-型半乳糖致衰老模型大鼠體內抗氧化能力的影響，發現地榆鞣質能顯著降低肝腦組織丙二醛含量，提高肝腦組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活力，并增強腦組織的總抗氧化能力，從而提高衰老模型大鼠的抗氧化能力。

2.5 抗腫瘤作用

研究表明，地榆的多種活性成分包括鞣質、三萜類成分以及地榆多糖等，對腫瘤生長的各個階段均有抑制作用，是一種極具潛力的天然抗腫瘤藥物。其主要通過激活三大細胞凋亡通路來抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡。

胡毅等[104]研究發現地榆鞣質（3.125 mg·L-1）對肝癌細胞SMMC-7721 具有促進凋亡的作用。韓康等[105]比較地榆不同溶劑提取物對肝癌HepG2 細胞的抑制作用發現地榆乙酸乙酯提取物對肝癌細胞的抑制率（68.30%）最大。宛春雷等[106]發現地榆正丁醇萃取層（鞣質含量15.36%）可以濃度依賴性地抑制人肝癌細胞株HepG2 的增殖（IC50=222.87 μg·mL-1）并促進其凋亡，其機制可能與促進細胞內活性氧（ROS）的產生有關。Jiang 等[107]研究發現地榆對肝癌細胞株HepG2 的治療作用主要是通過EGFR/MAPK 和EGFR/PI3K/AKT/NF-κB 信號通路調控細胞增殖和存活。于婭[108]對地榆抗腫瘤血管生成活性成分的篩選研究發現鞣花酸具有良好的抗腫瘤及抗腫瘤血管生成作用，其機制可能與下調人血小板衍生生長因子B表達并抑制下游STAT-3 蛋白的表達及磷酸化有關。秦三海等[109]采用四甲基偶氮唑藍（MTT）比色法檢測地榆總皂苷對肺癌A549、胃癌SGC-7901、肝癌BEL7402的生長抑制作用，結果顯示對該3 種細胞株的IC50分別為122.05、84.04、104.60 μg·mL-1；對荷肉瘤S180、肝癌H22 小鼠腫瘤生長也具有一定的抑制作用，且無明顯的毒性反應。此外，對地榆總皂苷的體內抗腫瘤組織微血管生成的研究表明：地榆總皂苷具有一定的體內抗腫瘤血管生成作用，其作用與抑制腫瘤組織血管內皮生長因子的表達有關[110]。

對地榆中主要三萜類成分地榆皂苷Ⅰ（化合物65）和地榆皂苷Ⅱ（化合物66）的抗腫瘤實驗發現，化合物65通過激活線粒體通路，抑制人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP 細胞增殖，并誘導細胞凋亡[111]；化合物66 有廣泛的抗腫瘤活性（可以抑制乳腺癌細胞株MDA-MB-231 和MCF-7、卵巢癌細胞株SKOV3、胰腺癌細胞株Capan-1、肝癌細胞株HepG2 和SMMC-7721[112]、人舌鱗癌細胞CAL27[113]等的體外增殖），能通過激活三大細胞凋亡通路（線粒體途徑、外部凋亡途徑、內質網凋亡途徑）來抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡[114]。Wang 等[115]研究發現地榆乙醇提取物能顯著提高外周血白細胞數量。楊桂燕[116]經體外細胞活性實驗發現化合物65 和化合物66 具有顯著的升白活性，并推斷母核的3 位糖苷化、17位羧基及19位羥基為其活性基團；還發現地榆皂苷主要作用于骨髓中段，通過促進骨髓細胞MGMT 基因及蛋白的表達及粒系細胞的增殖分化來發揮升白作用。

Bai 等[117]研究發現3,3',4-O-三甲基逆沒食子酸（化合物36）通過體外誘導結腸癌SW620 腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成和體內腫瘤生長來發揮其抗腫瘤活性。Tan 等[118]發現從地榆中提取的鞣花酸（化合物33）對黑色素瘤細胞B16F10 的生長具有很強的抑制作用，并且和順鉑的聯合使用可以更有效地誘導黑色素瘤細胞死亡，可作為抗癌候選藥物。Cai 等[119]采用小鼠巨噬細胞測定地榆多糖的免疫調節活性，發現地榆多糖能刺激巨噬細胞產生NO 和TNF-α，提示其具有天然抗腫瘤藥物的潛力。

2.6 抗過敏作用

Shin 等[120]首次研究了地榆根的水提物對急性過敏反應模型的體內外影響，發現當地榆根的水提物用于全身免疫反應實驗時，血漿組胺濃度呈劑量依賴性降低；還可以濃度依賴性抑制由抗二硝基苯基（anti-DNP）IgE（Immunoglobulin E，免疫球蛋白E）刺激的被動皮膚過敏反應及大鼠腹腔肥大細胞的組胺釋放，并顯著抑制由anti-DNP IgE 誘導的TNF-α的產生。以上實驗結果表明地榆根的水提物可能具有治療急性過敏反應的效果。

馮志臣[121]研究發現地榆大孔樹脂40%乙醇洗脫組分對透明質酸酶抑制率最高可以達到76%（2 mg·mL-1）；大孔樹脂HP-20，超濾膜，聚酰胺，凝膠LH-20可以有效的對地榆抗過敏成分進行吸附分離；分離到的一個縮合鞣質單體抑制率高達89%（2 mg·mL-1）。隨后，黃麗[122]，魏智蕓[102]等均得到相似的實驗結論。

2.7 降血糖作用

研究發現地榆具有顯著的降血糖作用。地榆多糖對α-葡萄糖苷酶具有很強的抑制活性，趙元[123]通過研究14 味中草藥水提物對α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用，結果顯示地榆多糖對酵母α-葡萄糖苷酶活性的IC50為1.69 μg·mL-1，屬于競爭性抑制；對SD 大鼠體外小腸粘膜α-葡萄糖苷酶活性的IC50為1.51 μg·mL-1。

化合物65 可以降低2 型糖尿病小鼠模型的血糖、糖化血紅蛋白和胰島素水平，達到降低血糖的作用；經過結構修飾的地榆皂苷Ⅱ甲酯不僅具有更好的抗糖尿病活性，還對2型糖尿病有肝腎保護作用[124]。

2.8 護膚作用

傳統中醫認為地榆具有解毒斂瘡之功效，可以用于治療癰腫瘡毒，水火燙傷，為治療燒燙傷之要藥，如今作為瘍科、皮膚科疾病的常用藥，廣泛使用且療效較佳。

地榆50%乙醇提取物能顯著降低內皮素轉化酶活性，抑制角質形成層細胞分泌內皮素-1，顯著減輕由紫外線B 照射引起的色素沉著，具有良好的美白作用[125]。Tsukahara 等[126]研究表明地榆50%1，3-丁烯乙二醇提取物能明顯抑制紫外線B照射后大鼠皮膚皺紋的形成、保持皮膚彈性，可用來改善紫外線B照射引起的慢性光損傷。Yoshida 等[127]研究發現地榆根提取物可通過改善人面部皮膚彈性，發揮抗HYBID（hyaluronan binding protein involved in hyaluronan depolymerization，透明質酸結合蛋白參與透明質酸解聚）介導的透明質酸降解活性和抗皺活性。

目前，在臨床上已報道很多地榆方劑用于皮膚病的治療，如單味地榆治療壓瘡[128]、“地榆膏”防治痔瘡術后皮緣腫痛[129]、地榆大黃寒冰散治療帶狀皰疹[130]、黃柏地榆溶液冷濕敷治療面部激素依賴性皮炎等[131]。

2.9 抗潰瘍作用

有研究[132]發現地榆鞣質能改善小鼠急性胃潰瘍情況，且劑量為260 mg·kg-1時，抗潰瘍效果與云南白藥效果相當。趙崧等[133]研究發現地榆能顯著降低潰瘍性結腸炎大鼠腸血清中IL-1β水平，升高IL-10，明顯下調NF-κB p65 蛋白的表達，發揮抗潰瘍作用。陳晨等[134]研究表明地榆七柏湯能改善潰瘍結腸炎大鼠的疾病活動性、降低血清TNF-α、IL-8 水平，促進結腸組織創面修復。

2.10 其他作用

有研究表明，地榆提取物可以通過攻擊冠狀病毒、出血性敗血癥病毒、HIV 和HBV 自身或調節病毒產物或炎性細胞因子，在體內外抑制病毒復制，有待于開發成抗病毒藥物，治療病毒感染患者[20]。

還有文獻報道地榆具有防止腎間質纖維化[135]、抗肥胖[136]、神經保護[137]、增強免疫[138,139]、提高體能[140]等作用。

3 結語

本文系統總結了關于地榆的化學成分及其藥理活性的研究成果，發現近40年來從地榆中分離得到的單體化合物共183 個，其中62個鞣質類，84個三萜類，16個黃酮類，13個木脂素類，8個其他類。進一步文獻分析發現，地榆中鞣質類含量最多，最高可達17%，三萜類次之，為2.4%-4.0%。2020 版《中國藥典》仍沿用以往規定，將地榆藥材和飲片中鞣質（不得少于8.0%）和沒食子酸（不得少于1.0%）作為其含量測定標準。但文獻調研時發現，除利用沒食子酸作為地榆含量測定標準外[141-143]，因地榆中的三萜類成分也較多，以烏蘇烷型五環三萜為主，有不少科研工作者建立了以地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ為質量標志物的含量測定方法[144-147]，來分析不同產地的地榆質量，顯示出較好的區分效果，提示可將地榆皂苷也作為地榆的質控指標之一，以進一步完善地榆藥材和飲片的質量評價標準。

對本文地榆的藥理活性文獻總結發現近年來地榆的藥理研究多集中在抗炎消腫、抗腫瘤、抗菌方面（圖6），其中抗炎消腫最多占到了20%，抗腫瘤次之占到了18%，抗菌占到了15%。這些藥理作用與地榆中的主要成分鞣質類和三萜類顯示出高度的相關性，其中鞣質類成分是地榆發揮抗炎消腫、抗菌、抗氧化等藥理活性的主要有效物質，而三萜類成分與抗腫瘤作用密切相關。此外，這些藥理研究也與地榆的“涼血止血、解毒斂瘡”的傳統功效基本一致，為進一步開展地榆的藥效物質基礎研究指明了方向，同時也表明傳統中藥地榆具有較高的科學研究價值和良好的發展前景。

圖6 地榆藥理活性研究分布

總之，中藥地榆野生資源豐富，為我國常用傳統中藥，有著悠久的藥用歷史及民間使用記載，且為藥食同源類中藥，具有止血、抗炎、抗菌、抗腫瘤及增強免疫等多種作用。國內外學者進行了廣泛的研究，但缺乏系統、深入的化學成分和藥理研究，大部分藥理活性實驗還停留在粗提物水平，化學成分和藥理活性的相關性研究不多且缺乏深度，尤其是其藥效物質基礎和作用機制方面，以上問題還需要科研工作者的努力探索和挖掘來解決。隨著各種醫藥科技的興起、提取分離技術的更新發展、各種色譜分離鑒定技術的日益成熟，可以采用HPLC 指紋圖譜技術對地榆進行系統分析，然后根據體內外活性篩選的結果，采用相應的化學方法和手段進行化學成分的系統性分離純化，最終通過藥理活性導向性分離篩選出地榆發揮不同藥理作用的物質基礎。在此基礎上，完善其毒理學數據，建立更加科學的質控標準，最終構建出從地榆粗提物到活性成分再到活性代謝產物及作用機制的研究體系，以期為地榆藥用資源充分地開發利用提供參考。