中藥湯劑治療蒽環類藥物所致心臟毒性的網狀Meta分析＊

李雙鳳，李 春，于瑞麗，咸梓誠，楊豐文，舒樂新＊＊，蔡 挺＊＊

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院 天津 301617；2.天津中醫藥大學中藥學院 天津 301617；3.中國科學院大學寧波華美醫院 寧波 315010）

目前，化療是作為治療腫瘤的主要手段，蒽環類藥物的使用在化療中較為常見，在治療許多兒科和成人血液學和實體器官癌癥方面已被證實有效[1]。在原理上，蒽環類藥物是拓撲異構酶II 的抑制劑，可導致DNA 雙鏈斷裂，蒽環類抗生素能夠顯著增強腫瘤細胞中多個細胞內位點的氧自由基代謝，這些反應可能有助于此類藥物的細胞毒性[2-3]。在臨床上，蒽環類藥物常用于多種癌癥的治療，包括淋巴瘤、白血病和肉瘤以及乳腺癌。心臟毒性是蒽環類藥物給藥的劑量限制性和潛在致死性并發癥，可產生在化療任何時期[4]，主要代表性特征為心律失常、心包積液、心肌缺血等而由蒽環類藥物引起的心肌病可導致心力衰竭和生存率下降[5-6]。現階段已證明聯合使用右丙亞胺可有效降低心臟毒性并推薦β受體阻滯劑作為改善心臟功能的一線藥物[7-8]。中醫在臨床上以益氣養陰、健脾化濕、活血化瘀、溫陽益氣、調氣疏肝、清心化痰等作為其主要治法[9]。其中口服中藥湯劑因其毒副作用小，臨床治療效果確切等優勢，在防治蒽環類藥物所致心臟毒性方面潛力巨大[10]。本研究旨在通過系統評價和網狀Meta分析方法，分析與評價臨床上中藥湯劑對于蒽環類藥物所致心臟毒性的治療作用，期望為中醫藥治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索各大數據庫搜集中藥治療蒽環類抗腫瘤藥物所致心臟毒性的隨機對照試驗。以randomizedcontrolled trial、 Chinese medicine、 decoction、Anthracyclines、Aclarubicin、Daunorubicin、Carubicin、Doxorubicin、Idarubicin、Nogalamycin、cancer、cardiac toxicity、cardiotoxicity 、chemotherapy 等為英文檢索詞檢索PubMed、ELSEVIER、The Cochrane Library 等英文數據庫。以蒽環類藥物、心臟毒性、中醫藥治療、中藥湯劑、中藥復方、癌癥、隨機對照試驗、阿霉素、阿克拉霉素、柔紅霉素中文檢索詞檢索萬方、中國知網、維普等中文數據庫。檢索時限均從建庫至2021 年7月8日。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型

臨床隨機對照試驗（RCT）。

1.2.2 研究對象

經病理學確診為惡性腫瘤患者且服用蒽環類抗腫瘤藥物的患者，其性別、年齡、患病時間不限。

1.2.3 干預措施

對照組為常規含蒽環類藥物的化療方案或使用安慰劑進行治療，治療組為常規化療方案基礎上聯合使用湯藥。

1.2.4 結局指標

心電圖；超聲心電圖；心臟功能評估分級；肌鈣蛋白I（CTNI）水平；肌鈣蛋白T（CTNT）水平；B 型鈉尿肽（BNP）；血清肌酸激酶（CK）；肌酸激酶同工酶（CKMB）；乳酸脫氫酶（LDH）；中醫癥狀評分；臨床療效；心臟毒性不良反應發生率；不良反應；安全性指標；生活質量評分。最終分析的指標為心電圖；超聲心電圖；CTnI；CK－MB。

1.3 排除標準

①非臨床試驗研究；②重復發表文獻；③非湯劑研究；④化療方案不符合本研究；⑤結局指標不符合本研究或指標過少。

1.4 文獻篩選

由2名研究員根據納入與排除標準對可能納入研究的文獻逐一進行篩選，文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻之后通過進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入，協商解決任何在此過程中產生的分歧，必要時與第3人討論裁決。

1.5 資料提取

由兩名研究人員通過Excel 軟件單獨進行，提取主要內容有：第一作者及年份，瘤種，樣本量，干預措施，療程，結局指標，研究所使用的方劑構成及功效等，之后雙方交叉比對結果，必要時與第3 人討論裁決。

1.6 納入研究的偏倚風險評價

本次納入文獻均為RCT 研究，故選取Cochrane 手冊（5.1.0 版本）作為質量評價工具。評價內容選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚以及其他偏倚。所有的文獻均由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果，之后雙方交叉比對結果，必要時與第3人討論裁決。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初次檢索共計獲得相關文獻1345 篇。經逐級篩除后，最終28 個RCT 被納入[11-38]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.4 中藥方劑構成

本文每一篇納入的文獻中涉及的中藥湯劑的具體組成及其功效見表2。

表2 方劑構成

2.5 Meta分析結果

2.5.1 射血分數（LVEF）

共有22 篇研究評估了射血分數（LVEF）這一指標，包含12 種中藥湯劑，共計1469 例患者。圖3 中各干預措施之間的的網狀關系圖顯示各項干預措施當中無閉合環，故無須進行一致性檢驗[39-40]。黑線粗細表示研究數量，藍點大小表示樣本量[41]。由于比較-校正圖得出所有研究大致于中線兩側呈對稱分布，顯示低可能性存在小樣本效應（圖4）。各干預措施網狀Meta 分析結果見表3（最后一列為含蒽環類藥物的化療方案與各個湯劑對比的MD 值和95%置信區間）。由分析數據可以得出，除了嘔寧方與只含蒽環類藥物的化療在LVEF 上療效相當，其余湯劑都優于對照，其中紅景天湯劑，生脈湯劑，益氣養心湯，炙甘草湯與其比較有顯著差異。12 種中藥湯劑治療蒽環類藥物所致心臟毒性的LVEF 的SUCRA 排序依次為：紅景天湯劑＞生脈湯劑＞益氣養心湯＞參芪仙補湯＞補氣活血湯＞四逆湯＞益氣活血湯＞炙甘草湯＞黃連阿膠湯＞三黃煎劑＞通絡寧心方＞嘔寧方。

表3 LVEF療效對比

圖3 LVEF網狀關系圖

圖4 LVEF比較-校正圖

2.5.2 CK-MB（肌酸激酶同工酶）水平

共有16 篇研究評估了CK-MB 這一指標，涉及10種中藥注射液，總計1049例患者。網狀關系圖見圖5，比較-校正圖見圖6，其顯示所有研究不對稱分布于兩側，表明存在小樣本效應的可能性較大。各項干預措施網狀Meta 分析結果（表4）。由分析數據可以得出，其中當歸養心湯，益氣養心湯，益氣活血湯，參芪仙補湯，炙甘草湯在CK-MB 方面與單純含蒽環類藥物的化療方案比較有顯著差異。由于各干預措施之間不存在閉合環，故不需要進行一致性檢驗。9 種中藥湯劑治療蒽環類藥物所致心臟毒性在肌酸激酶同工酶水平的SUCRA 排序依次為：當歸養心湯＞益氣養心湯＞益氣活血湯＞參芪仙補湯＞嘔寧方＞炙甘草湯＞四逆湯＞黃連阿膠湯＞補氣活血湯＞三黃煎劑。

表4 CK-MB療效對比

圖5 CK-MB網狀關系圖

圖6 CK-MB比較-校正圖

2.5.3 CTNI（肌鈣蛋白I）水平

共有11 篇研究評估了肌鈣蛋白I 這一指標，涉及9種中藥注射液，總計772例患者。各干預措施之間的的網狀關系（圖7）。由于各干預措施之間不存在閉合環，故不需要進行一致性檢驗。比較-校正圖顯示所有研究大致對稱分布于中線兩側，表明存在小樣本效應的可能性較小（圖8）。各項干預措施網狀Meta分析結果（表5）。由分析數據可以得出，其中炙甘草湯，嘔寧方，益氣養心湯，黃連阿膠湯，參芪仙補湯，紅景天湯劑，參麥養心湯優于單純含蒽環類藥物的化療方案，其中炙甘草湯與之相比有顯著差異。9 種中藥湯劑的SUCRA 排序依次為：炙甘草湯＞嘔寧方＞益氣養心湯＞黃連阿膠湯＞參芪仙補湯＞紅景天湯劑＞參麥養心湯＞含蒽環類藥物的化療方案＞三黃煎劑＞四逆湯。

表5 CTNI療效對比

圖7 CTNI網狀關系圖

圖8 CTNI比較-校正圖

續表

2.5.4 心電圖改善情況

共有13 篇研究報告了中藥注射液治療蒽環類藥物引起的心臟毒性的心電圖改善情況，涉及10種中藥湯劑，總計868 例患者。網狀關系圖見圖9，不存在閉合環，故不需要進行一致性檢驗。比較-校正圖見圖10，顯示所有研究大致分布于中線左右，并多集中于中線，表明存在小樣本效應的可能性低。概率排序結果見表6。結果顯示，10 種中藥湯劑在心電圖改善情況上都優于只含有蒽環藥物的化療方案。10 種中藥注射液治療蒽環類藥物所致心臟毒性的心電圖改善情況具體概率排序（rank）依次為：益氣養心湯＞生脈湯劑＞嘔寧方＞三黃煎劑＞補血養心抗癌湯＞參麥養心湯＞補氣活血湯＞炙甘草湯＞益氣活血湯＞四逆湯。

表6 心電圖改善情況療效對比

圖9 心電圖網狀關系圖

圖10 心電圖比較-校正圖

3 討論

蒽環類藥物是細胞毒性藥物，其機制可能與氧自由基，鈣超載，線粒體損傷，能量代謝障礙，細胞凋亡，鐵離子代謝紊亂等眾多易感因素有關[42]。從中醫證型上進行劃分，蒽環類化療藥物所致的心臟毒性大多屬于氣陰兩虛證[43]。而此類型的病證發病的機制較多，單純西藥治療效果不理想，故在治療時采用中醫的整體辯證觀念使用湯藥于患者進行診治能夠取得較好的療效，有效降低心臟毒性。

現代研究表明，中藥能提高過氧化酶及超氧化物歧化酶水平，減少氧自由基的形成以改善抗脂質過氧化損傷，減少NO 的產生和鈣拮抗作用，從而抑制心肌細胞凋亡，達到心臟保護作用[44]。有證據顯示炙甘草湯能改善心肌纖維化大鼠心功能，其機制可能與NFκB 信號通路有關并且能有效調節心衰大鼠的心肌能量代謝，對ADM 引起的心肌損傷具有修復作用[45-46]。李影雄等[47]證明了加味人參四逆湯可以改善急性心肌梗死后心力衰竭大鼠的心功能,同時調節血流動力學,減少神經體液因子分泌,抑制心肌氧化應激、炎性浸潤和纖維化。明思彤等[48]基于網絡藥理學方法多成分多靶點發現生脈飲對心肌肥厚大鼠具有保護作用，能有效緩解心肌細胞腫大、壞死損傷及纖維化程度，其作用機制與調控PI3K/Akt/mTOR 信號通路相關蛋白表達有關。此外紅景天飲片對大鼠心肌梗死的保護作用,其 機 制 可 能 與 提 高VEGF、VEGFR1、VEGFR2mRNA 及蛋白表達水平相關[49]。這都顯示中藥湯劑可以通過多種途徑，多種作用機制保護心臟，降低心臟損傷。

隨著循證醫學的不斷發展，為中醫藥循證之路注入了新源泉，中藥臨床療效的證據也愈發被關注[50]。本研究共評估了15 種中藥湯劑，分別為紅景天湯劑，生脈湯劑，益氣養心湯，參芪仙補湯，補氣活血湯，四逆湯，益氣活血湯，炙甘草湯，黃連阿膠湯，三黃煎劑，通絡寧心方，嘔寧方，當歸養心湯，參麥養心湯，補血養心抗癌湯。其中加味生脈散合瓜蔞薤白半夏湯并無LVEF、CK-MB、CTNI 和心電圖的數據，故本文不能體現其對心臟毒性的治療作用。我們發現在使用湯藥對于蒽環類化療藥物所導致的心臟毒性進行治療時，采用的方劑集中在灸甘草湯，四逆湯，益氣養心湯等方劑中，相較于純西醫治療方法，均取得了較好的治療效果，凸顯了中藥湯劑在治療蒽環類藥物所導致的心臟毒性中所含有的優勢。

經過網狀meta 分析，我們發現本文納入的各種湯藥在治療蒽環類化療藥物所引起的心臟毒性取得了良好的療效。其中紅景天湯劑，當歸養心湯，炙甘草湯，益氣養心湯分別在LVEF 方面，CK-MB 方面，CTNI方面，心電圖方面取得最佳療效。由于湯劑、復方中所含中藥種類的復雜性，各個中藥用量的差異性，臨床證據不充足等問題，本次meta 分析的湯藥種類較多且難以統一進行劃分，故我們很難選出降低蒽環類藥物所致心臟毒性的最佳湯劑，但是綜合4 個指標進行評價，其中生脈湯劑，益氣養心湯，參芪仙補湯，紅景天湯劑是取得較好療效的中藥湯劑。

中醫藥的長處在于臨床療效，但由于中醫藥干預方法，特別是中藥方劑種類較多，且適應證相似[50]，故本文仍存在一定的局限性：1.本文所納入的文獻質量一般，大多中藥復方對應的文獻數量少，數據不充足帶來的數據偏差無可避免；2.中藥復方的復雜性，故本文列出所納入研究的湯藥的方劑組成及功效以供參考；3.中藥湯劑強調一人一方，在進行治療時，使用同一處方所受局限性較大，在各項研究中，無法根據每位患者自身的實際情況進行藥物劑量以及草藥品種的調整，在臨床使用中，仍需根據患者的實際情況進行擬方。因此，今后對中藥臨床的隨機對照實驗需進行大樣本，多方向，多種類的嚴格研究，制定公認的劃分、診斷和療效標準，使中醫藥循證之路向更標準，更統一，更高質量的方向發展。