基于CNKI的中醫藥治療癲癇的知識圖譜分析＊

張雪意，陳 延，黃 敏，郭珍立

（湖北省中西醫結合醫院 武漢 430015）

世界衛生組織指出，癲癇是重點防治的五種主要神經精神疾病之一，該疾病影響了全球七千多萬人[1]。近年來，癲癇的診治受到越來越多研究者的關注，考慮可能與腦血管事件增多、社會老齡化的趨勢和大眾對生活質量的重視增加有關。對大多數癲癇患者來說，抗癲癇（發作）藥物是有效的，但是部分（約30%）癲癇患者在接受抗癲癇（發作）藥物及手術等治療方式后病情仍沒有得到明顯改善，“難治性癲癇”通常被用來稱呼這類癲癇[2-3]。多靶點、多途徑是中醫藥具有的優點，它能作用于癲癇網絡中多個基因和信號通路，彌補傳統抗癲癇藥物的缺陷，為難治性癲癇的治療提供多元化的方向[4-5]。近年來，越來越多的研究提示對癲癇的治療而言，中醫藥的效果是讓人矚目的，但相關文獻相對繁雜，整體研究缺少系統地分析歸納。對中醫藥治療癲癇發展歷程及熱點的脈絡梳理有利于發現其中隱含的規律，幫助研究者尋找多中心合作伙伴并指明今后的研究方向。

為了分析中醫藥治療癲癇近30年來的研究現況、發展趨勢以及熱點，本研究采用了一款可視化信息軟件——“CiteSpace”，該軟件可用于描繪科學知識的發展歷程與內部架構并繪制知識圖譜[6]。近年來，一些研究者用該法清晰地闡明了部分疾病的研究歷程及發展方向，但甚少涉及中醫藥針對癲癇治療這一領域。本文回顧分析了CNKI 刊登的相關核心期刊文獻，整理本領域的知識架構和歷史研究內容，闡明發展概況并挖掘潛在的研究熱點，以期為本領域研究者提供一些方向上的參考，激發創新的活力。研究流程見圖1。

圖1 研究流程圖

1 數據與方法

1.1 數據來源

CNKI 的期刊數據庫為本文的數據來源。檢索條件:全文=(中醫+中醫藥+中西醫+中藥+草藥+中草藥+中成藥+方劑+漢方) AND 主題=(癲癇+癇性發作+癇癥+癇病+癲癎)，勾選“醫藥衛生科技”和“核心期刊”，1990 年1 月1 日開始到2020 年12 月15 日結束設置為檢索時間范圍，2020 年12 月15 日設置為檢索日期，最后得到文獻共計1410篇。

1.2 數據處理

首先排除與主題弱相關的文獻以及報紙雜志、學術會議、科普雜文的文獻資料，然后選擇Refworks 格式進行導出，隨后在CiteSpace 軟件的幫助下，對數據進行轉化并去除重復文獻，最終納入793篇有效文獻。合并相似的關鍵詞，如將中醫藥療法并入中醫藥；刪除弱/無意義關鍵詞，即：“10”“湖南省”“療 效”“中醫院”“療效觀察”“治療組”；合并重復機構（附屬醫院不并入被附屬的學校）。

1.3 參數設置

CiteSpace 軟件的研究節點分別設置為作者、機構、關鍵詞，時間切片設置為3 年，依次進行共現分析（作者/機構/關鍵詞）、突現分析以及聚類分析，設定“30”為作者與關鍵詞分析的TopN 閾值，設定“100”為機構分析TopN 閾值，設定“Pruning the merged network”與“Pathfinder”為關鍵詞修剪方式，作者與機構分析不進行修剪。

1.4 可視化展示

在本文的共現圖譜中，節點分別依次表示作者、機構、關鍵詞出現的時間和頻次，并采用歷史年輪的方式表現，其厚度與相應時間切片內的頻次基本成正比。紫紅色標注關鍵節點的外環，中介中心性由外環的厚度表示。作者/機構合作或者共現的強度由連線的線條粗細代表，強度越大則線條越粗；連線的顏色為作者/機構/關鍵詞初次共同出現在一篇文章時的年份所代表的顏色（圖2）。

圖2 圖例（深紫到淺黃的顏色變化對應1990到2020年的時間線變化）

在突現圖譜中，關鍵詞突現的起止時間段落由突出于背景的紅色線條表示，代表突現強度的Strength值越大，增長速度越快。在聚類圖譜中，聚類的規模由模塊的面積大小表示，規模的排名由不同的序號大小代表，一個單獨聚類中出現標簽的所有時間的中間值由各樣顏色代表。在聚類時間軸中，某聚類出現的時間范圍由該聚類時間線的不同長度表示，各聚類之間的聯系由連線代表。

2 分析與結果

2.1 作者合作分析

結果顯示259 個圖譜節點數、556 條連線、0.0166的密度值。主要的作者合作群共有10 個，即馬融-張喜蓮（35 篇）、劉金民（27 篇）、謝煒（26 篇）、王洪圖-張麗萍（19 篇）、賈冬（11 篇）、裴林（11 篇）、黃銀蘭（9篇）、刁麗梅（7 篇）、焦海勝（7 篇）、王凈凈（6 篇）團隊。在時間軸的早期，可見團隊核心成員較少，相互之間進行合作的強度不大；隨著時間軸后移，可見呈增長態勢的團隊骨干成員數量，通常3-5 個作者代表一個團隊的核心力量，他們之間的內部合作強度隨時間向后推進變得越來越密切（圖3）。

圖3 高頻（頻次≥3）作者合作圖譜

2.3 機構合作分析

分析得出圖譜包含667 個節點數、398 條連線數、0.0018 的密度值，進行密切合作的機構主要為各地醫科大學及其附屬醫院，頻次排名前5 名的機構依次為發表35篇核心文獻的天津中醫藥大學第一附屬醫院、發表33 篇核心文獻的北京中醫藥大學、發表27 篇核心文獻的廣州中醫藥大學、發表23篇核心文獻的南方醫科大學以及發表21篇核心文獻的廣西中醫藥大學。詳細結果見圖4機構圖。

圖4 高頻（頻次≥3）機構合作圖譜

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 關鍵詞共現

關鍵詞的關聯度與關注度可由“關鍵詞共現”快速直觀地展示，從整體上深刻認識該研究領域內的聚焦點。高頻關鍵詞共現圖譜見圖5（因為搜索詞包含“癲癇”與“中醫藥”，故在共現圖中省去該兩詞）。其中頻次與中介中心性排名前20 的關鍵詞分別見表1-表2（因為搜索詞包含“癲癇”與“中醫藥”，故在頻次表中省去該兩詞）。從圖表中可見在該領域中，中藥、中西醫結合以及針灸療法為主流的治療方法；動物實驗以及臨床研究為主要的研究方式；最常用的輔助檢查工具為各類型腦電圖；常用中藥方劑為柴胡疏肝湯；中西醫結合常用西藥為卡馬西平、丙戊酸。最早出現的關鍵詞包括“海馬”，其中介中心性為0.84，排名第1，是聯結認知功能、情感行為、空間記憶、神經肽y、谷氨酸等的關鍵節點，即癲癇相關行為學及心理學為最受關注的研究內容；谷氨酸也具有較高的中介中心性（0.59），聯結大鼠、動物實驗、γ-氨基丁酸、星形膠質細胞等節點，即神經遞質是癲癇相關基礎實驗中不容忽視的研究內容；β-細辛醚、α-細辛醚、姜黃素、柴胡皂苷a等中藥單體出現時間較晚，頻次不高，但中介中心性位居前列，即中藥有效提取物是近年來值得關注的熱點之一。

表1 頻次排名前20的關鍵詞

表2 中介中心性排名前20的關鍵詞

圖5 高頻（頻次≥5）關鍵詞共現圖譜

2.4.2 關鍵詞突現

中醫藥治療癲癇的發展趨勢可利用CiteSpace 軟件包含的突現詞探測技術進行探索和推測。該技術可首先將在短時間頻次快速增加的關鍵詞探測出來，即“突發性關鍵詞”，再把這些關鍵詞參考突現開始的年份從早到晚進行排列序號，最后在關鍵詞圖譜的基礎上進行突現值的分析（圖6）。由圖6 可知，1990 年至2005 年的文獻以醫案、臨床研究為主，治療多為單純中藥、經典方劑、針灸以及中西醫結合治療。2006年至2011 年，隨著科研技術高質量發展，動物實驗也逐漸興起，可見疾病模型、大鼠、戊四氮等關鍵詞頻次大幅度增加；2010－2018 年，隨著病例數的不斷積累，研究者在前期醫案報道、病因病機探討的基礎上，開始提煉總結名醫治療癲癇臨床經驗的規律，自擬方如“柴貝止癇湯”及中藥有效提取物成為新的研究方向，同時“柴胡疏肝湯”突現，對癲癇共病的探討成為研究的熱點，這可能與現代生活節奏加快、工作壓力增大及藥物的副作用有關[7-10]。難治性癲癇的研究則是自2015年持續到目前最熱的研究方向。

2.4.3 關鍵詞聚類

通過LLR 計算方式歸納出了15 個自然聚類：“動物”“數據挖掘”“膽南星”“天麻素”“礦物藥”“小發作”“學習記憶”“柴胡皂苷a”“柴胡總皂苷”“抗癲癇”“丹參多酚酸鹽”“α 細辛醚”“免疫組織化學”“生活質量”“體質”，聚類圖譜如圖7示，關鍵詞聚類時間軸圖譜見圖8；提取聚類明細表的關鍵標簽并對其內容進行歸納（表3）。本次聚類合理，聚類結構是顯著的，由0.8146（＞0.3）的模塊聚類值Q，0.74（＞0.5）的聚類平均輪廓值可證明。近期仍保持熱度的聚類中，出現時間最晚的關鍵詞為腸道菌群、痰氣郁滯證、網絡藥理學等，可能成為潛在的風向熱點（圖8）。

圖8 關鍵詞聚類時間軸

表3 關鍵詞聚類表

圖7 關鍵詞聚類圖譜

3 討論

3.1 不同地域的研究團隊之間有待加強溝通交流

通過分析作者、機構以及關鍵詞，得到了發表文獻量排行前十的研究團隊的綜合信息（表4）。就發文機構而言，在本領域中發文數量最大的機構為天津中醫藥大學第一附屬醫院。國家中醫兒科學學科帶頭人——來自于該醫院的馬融教授對該領域影響深遠。據流行病學調查，癲癇的兩個高發病人群為兒童和老年人[1]，這也與該結果密切相關。良好的專業素養及團隊協作是影響科研產出的重要因素，發文量較多的單位、機構一般為醫學類大學特別是中醫藥類高校及其附屬醫院。除此之外，不同地域的團隊之間的合作甚少，其研究團隊之間有待加強溝通交流，形成多中心的合作網絡。

表4 排名前10研究團隊綜合信息表

3.2 近幾年研究熱點為機制研究，仍有待進一步發掘

由上述分析可發現近年來許多研究者都著眼于機制研究，即結合了中醫藥的作用機制和癲癇的發病機制。數據挖掘和基礎研究為中醫藥機制研究的主要方式。數據挖掘多源自于名醫的經驗總結,能精準地分析辨證思路和用藥規律，也能為臨床試驗和基礎實驗中方藥的選擇提供理論依據。傳統中藥學對藥物的化學成分、性質和功效了解不夠，基礎研究則主要通過大鼠建立癲癇模型，借助前沿分子生物學及腦電圖技術，彌補這一缺陷。經檢索2009～2019 年癲癇相關的文獻，癇病的病性證素以“痰”的頻率位居第1，占72%[11]，基于證型的分類所運用的治法主要包括祛痰化瘀、健脾益腎、疏肝解郁、平肝熄風[12]?；谥畏ㄋ芯康闹兴幹苿┲饕獮椋憾òB丸、柴胡疏肝湯、柴貝止癇湯、草果知母湯、烏靈膠囊等。其中，發揮主要抗癇功效的中藥為天麻、柴胡、石菖蒲、膽南星等。由中藥提取的中藥單體，如天麻素、黃連素、大麻二酚等對癲癇的療效亦受到研究者的關注[13]。治療手段除了口服中藥制劑，還包括穴位埋線、針刺等外治方法。經數據挖掘，發現督脈、任脈、足太陽膀胱經，足陽明胃經上的穴位是穴位治療最常選用的，以調節臟腑氣血虛實為目的，如大椎（屬督脈）、心俞（屬足太陽膀胱經）、豐?。▽僮汴柮魑附洠?、鳩尾（屬任脈）[14,15]。基礎研究中所建立的模型多為能代表耐藥性癲癇的病因相關模型，如點燃模型、顳葉癲癇動物模型和遺傳性癲癇模型[16]。此外，分子生物學的一大分支——基因組學在近年迅速發展，精準醫療也成為研究的熱點[17]，使得DNA 甲基化、組蛋白修飾（磷酸化、乙?；?、泛素化等）等眾多表觀遺傳學機制，以及細胞凋亡、細胞自噬機制在中醫藥及其提取物發揮療效的機制研究中占據了很大比例[18,19]。在癲癇檢測的金標準——腦電圖的運用方面，除了廣泛應用的長程視頻腦電圖，振幅整合腦電圖[20]、立體定向腦電圖[21]、便攜式腦電圖儀[22]也在近年來受到了研究者的關注，并在各自的專長領域發揮作用。

癲癇的發病機制主要集中于難治性癲癇的耐藥機制和癲癇共病的發病機制，中醫多責之于痰、瘀、虛[23-24]，而從微觀角度來看則涉及多個因素。脫靶、基因變異、多藥耐藥蛋白和神經網絡異常等假說是現代醫學對難治性癲癇產生耐藥性的幾大主流解釋[16]。這些假說、靶點給研究者們帶來了尋找的方向。針對難治性癲癇患者，除了多種抗癲癇發作藥物協同治療或者通過激素、丙種球蛋白、生酮飲食以及手術等非藥物方式進行治療[25,26]，具有多靶點、多通道特點的中醫藥也可能會是治療的一個突破口。部分重合的神經生物致病機制已有多項研究從多維度證實在癲癇與癲癇共病的發生發展過程中起著不容忽視的作用[27-28]，如興奮/抑制神經遞質失平衡機制[29]、離子通道學說[30]，早期識別癲癇共病有助于癲癇的治療用藥并能改善癲癇患者生活質量。

由于對因治療為癲癇的治療原則，而除了一部分病因明確的繼發性癲癇，癲癇還包含許多病因尚不清楚的特發性癲癇。對腦部損傷而言，僅一部分患者發生癲癇，這部分人中也很可能伴隨著二次打擊因素[31]。除了對因治療，基于機制的個體化治療方式也是重要的用藥依據之一[32]，而難治性癲癇的耐藥機制及中醫藥治療癲癇的微觀作用機制尚不十分確切，因此對機制的探索仍會是今后的主題之一。

3.3 研究方式呈多樣化發展，需加強臨床研究

由對關鍵詞突現及聚類時間軸的全面分析提示，近些年來較研究前期的治療以及研究方式來說稱得上百花齊放，理論研究從醫案報道進入名醫經驗及用藥規律總結、匯總大數據的研究階段；治療手段主要為中藥湯劑、中草藥、中藥提取物，并開始聯合西醫治療、針灸、穴位埋線等；與機制探討相關的分子生物學、腸道菌群、氧化應激等，與藥理相關的中藥提取物、網絡藥理學等都是未來該領域的熱點關鍵詞，以上關鍵詞所代表的方向有待進一步發掘。2016 年中國微生物研究計劃的提出也預示著本研究領域未來在腸道菌群方向的熱度會呈上升趨勢[33-34]。

目前的癲癇相關的臨床研究主要集中于小兒癲癇、難治性癲癇和癲癇共病。可能與癲癇的高發年齡區間、社會壓力、用藥特點和交叉學科的興起有密切聯系[35]。以精神和認知障礙為代表的共病熱點突現，也與中國抗癲癇協會共患病專業委員會于2017 年的創立，并隨后發布多篇專家共識[36]的時間軌跡相一致。中醫藥治療癲癇的研究歷程突破了傳統的從基礎到臨床的單一順向的研究路徑，而遵循了一條運行更為高效的反向研究思路——從總結名老中醫的臨床經驗到將精煉方（藥）在臨床進行驗證，最后再對其中所包含的基礎機制進行探索[37]，但臨床研究仍處于該研究線路中的短板。為強化該環節，建議在未來以下這些領域應優先進行更深入的研究：①一些常見臨床問題缺乏高等級的證據支持，例如：中醫藥能否兼顧于癲癇與癲癇共病的治療；②缺乏經典中醫方與現代醫學藥物組合再評價，例如：定癇丸與柴胡疏肝湯與臨床常用抗發作藥物的搭配；③如何在癲癇發作的急危重環節里應用中醫藥，例如：難治性癲癇持續狀態、癲癇猝死等環節。隨著新型抗癲癇藥物的研發，目前癲癇相關大型臨床研究仍以第二、三代AEDs 為主[38]，上述方向有待多中心研究團隊在未來協同完成，此舉有利于提升中醫藥在該領域的核心競爭力。

4 小結

綜上所述，本文以1990-2020年為研究時間，以中醫藥治療癲癇的核心期刊文獻（CNKI）為檢索對象，以CiteSpace 軟件為研究手段，進行可視化知識圖譜分析，結果表明研究團隊以馬融-張喜蓮、劉金民、謝煒等為代表、研究機構以北京中醫藥大學、天津中醫藥大學第一附屬醫院等單位為代表，且癲癇的病性證素以“痰”為主，用藥以祛痰化瘀、疏肝解郁、平肝熄風、健脾益腎等方法為主，治療方式包括穴位埋線、針灸、中藥、中西醫結合等多種手段。同時總覽提煉了諸多熱點趨勢，以期相關研究以及臨床治療在本文的幫助下明確現今的研究重點，把握未來的研究方向。