動態心電圖在FOLFOX6 方案治療結直腸癌患者化療相關心臟毒性監測中的應用

羅湘華，商志遠，李凱旋，楊友新，蒙靜敏，龐富梅，黃燕，莫恰，沈永奇（通信作者）

1 廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院腫瘤科 （廣西柳州 545007）；2 廣西科技大學第一附屬醫院普通外科 （廣西柳州 545100）；3 融水苗族自治縣人民醫院普通外科 （廣西柳州 545300）；4 融水苗族自治縣人民醫院檢驗科 （廣西柳州 545300）；5 廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院心電功能科 （廣西柳州 545007）；6 平南縣第二人民醫院腫瘤科 （廣西貴港 537300）；7 廣西科技大學第二附屬醫院腫瘤科 （廣西柳州 545100）

化療相關心臟毒性指惡性腫瘤患者使用的化療藥物對心臟產生的毒性作用。常見化療藥物中，5-氟尿嘧啶（5-flurouracil，5-FU）類藥物引起的心臟毒性發生率排名第二，僅次于蒽環類[1-2]。結直腸癌（colorectal cancer，CRC）發病率居我國惡性腫瘤發病率第4位，病死率居第5位，嚴重威脅人民群眾的生命健康[3-6]。含有5-FU 的FOLFOX6方案是目前治療CRC 患者的一線化療方案，但該方案引起的化療相關心臟毒性不容忽視。基于此，本研究探討動態心電圖在FOLFOX6方案治療CRC 患者化療相關心臟毒性監測中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取5個腫瘤中心（廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院腫瘤科、廣西科技大學第一附屬醫院腫瘤科、融水苗族自治縣人民醫院腫瘤科、平南縣第二人民醫院腫瘤科和廣西科技大學第二附屬醫院腫瘤科）2015年7月至2018年6月接診的、同意使用FOLFOX6方案化療的中晚期CRC 患者154例作為研究對象，其中男99例，女55例；臨床分期，Ⅱ期31例，Ⅲ期61例，Ⅳ期62例；左半結腸癌42例，右半結腸癌20例，直腸癌92例；有心臟病史10例（均為輕度）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

納入標準：病理學診斷為CRC，既往未接受化療；年齡18～75歲；體能狀況、血常規、肝腎功能、心臟功能等基本達到化療要求。排除標準：伴有嚴重血液病、心臟病、肝腎功能不全或活動性感染的患者；依從性差、對化療抗拒的患者。

1.2 方法

所有患者均行FOLFOX6方案化療：第1天，注射用奧沙利鉑（南京制藥廠，國藥準字H20000686，生產批號201309112、201410122、201603111，規格 50 mg/瓶）100 mg/m2，靜脈滴注；第1天，注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391，生產批號14052511、15023524、16063312，規格100 mg/支）400 mg/m2，靜脈滴注；第1天，5-FU注射液（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，生產批號FA130906、FA141213、FA161017，規格10 ml∶0.25 g）400 mg/m2，靜脈滴注；第2～3天，5-FU注射液2 400 mg/（m2·d），靜脈滴注；14 d為1個周期，每例患者至少化療3個周期。

每周期化療前后，所有患者均分別使用動態心電圖及常規心電圖監測化療相關心臟毒性。（1）動態心電圖：儀器為動態心電圖分析系統（杭州百慧醫療設備有限公司，型號CT-083S），指導患者取平臥位，消毒電極安置部位皮膚后，固定電極，并將記錄盒固定于患者背部，采用12導聯連續描記患者 24 h 內的心電變化。（2）常規心電圖：儀器為多通道心電圖采集儀（廈門納龍科技有限公司，型號aECG-18U），指導患者取平臥位，消毒電極安置部位皮膚后，固定電極，進紙速度為25 mm/s，增益為10 mm/mV，采集圖像并打印。

1.3 觀察指標

（1）化療相關心臟毒性：采用美國國立癌癥研究所的診斷標準將心臟毒性分為5級[7]，0級指正常，無心臟毒性發生；Ⅰ級指輕微的心臟毒性，有輕微心電圖異常，無癥狀、無需特殊治療；Ⅱ級指輕度的心臟毒性，有時有輕微癥狀，一般無需治療，至少無需住院治療；Ⅲ級指較重的心臟毒性，患者有一定癥狀，必須接受專業治療；Ⅳ級指嚴重的心臟毒性，癥狀及體征明顯，甚至有生命危險，必須住院治療。（2）異常心電圖類型[8]：記錄兩種方法檢出的心律失常、ST-T 改變、QT 間期延長及其他異常心電圖類型。

1.4 統計學處理

采用 SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率表示，使用χ2檢驗進行分析，等級資料采用非參數Mann WhitneyU檢驗進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療相關心臟毒性檢出率

154例患者中，動態心電圖檢出化療相關心臟毒性87例，檢出率為56.5%；常規心電圖檢出45例，檢出率為29.2%；兩種方法的檢出率比較，差異有統計學意義（χ2=12.511，P=0.000）。

2.2 化療相關心臟毒性的嚴重程度

兩種方法對化療相關心臟毒性嚴重程度的檢出情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩種方法檢出的化療相關心臟毒性的嚴重程度比較（例，154例）

2.3 異常心電圖類型

動態心電圖對心律失常、ST-T 改變的檢出率高于常規心電圖，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩種方法對QT 間期延長和其他異常心電圖的檢出情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩種方法對異常心電圖類型的檢出情況比較[例（%），154例]

3 討論

5-FU 是CRC 化療的基礎藥物，含有5-FU 的FOLFOX6方案是治療CRC 患者的一線化療方案，而心臟毒性是5-FU 的常見不良反應之一，會嚴重影響患者的治療效果和生命質量。目前，臨床普遍認為，5-FU 相關心臟毒性的發生機制為冠狀動脈痙攣[9]，即5-FU 類藥物可導致血管內皮損傷，引起血管痙攣及動脈血栓形成,誘發心肌缺血[10]。另有研究表明，5-FU 類藥物可被心肌部分吸收，從而直接損害心肌細胞[11]。

有研究報道，5-FU 所致心臟毒性的發生率為16%～50%，多表現為心電圖異常，且有心臟病史的患者更易發生。另有研究表明，5-FU 相關心臟毒性主要表現為心律失常及心肌缺血性改變（ST-T 改變），部分患者會發生典型心絞痛，給予鈣拮抗劑或硝酸鹽治療多可緩解，但患者的血清心肌酶水平通常正常[12-13]。國內一項大樣本研究結果提示，我國5-FU 類藥物相關心臟毒性的發生率為30.6%，其中心律失常發生率為20.87%，缺血性改變發生率為19.92%，且注射劑型導致的心臟毒性的發生率低于口服劑型[14]。以上研究均采用常規心電圖對化療相關心臟毒性進行監測，但常規心電圖提供的心電記錄是短暫的，可能會遺漏非持續性異常心電圖。

唐娟[5]的研究提示，動態心電圖和常規心電圖對無癥狀心肌缺血的檢出率分別為84.78%和47.83%，表明動態心電圖的監測效能優于常規心電圖。本課題組的前期研究提示，動態心電圖和十二導聯常規心電圖對含5-FU 類藥物方案治療中晚期原發性肝癌患者的異常心電圖檢出率分別為74.1%和37.5%，提示動態心電圖更易檢出化療相關心臟毒性[8]。

本研究結果顯示，動態心電圖對化療相關心臟毒性的檢出率高于常規心電圖，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩種方法對化療相關心臟毒性嚴重程度的檢出情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；動態心電圖對心律失常、ST-T 改變的檢出率高于常規心電圖，差異有統計學意義（P＜0.05）。這一結果提示，在FOLFOX6方案治療CRC 患者化療相關心臟毒性監測中，動態心電圖的監測效能優于常規心電圖。本研究中，兩種方法的監測結果均顯示，患者的心臟毒性以Ⅰ級為主，且心律失常、ST-T 改變是最常見的異常心電圖類型，提示使用動態心電圖監測化療相關心臟毒性，可提供動態數據，使醫師盡早采取相應防治措施，防止進一步心臟損害事件的發生。

綜上所述， 含5-FU 的FOLFOX6 方案對CRC化療所致的心臟毒性發生率較高但以輕度為主，24 h 動態心電圖比常規心電圖檢測更加靈敏，能更易、更早發現心臟毒性，因此可采用24 h 動態心電圖代替常規心電圖進行監測。