預灌封注射器及其橡膠活塞的發展現狀及展望

陳明，徐世倫，施萬臣，陳紅霞，馮玉蓉，李寶林（通信作者）

1 河北省藥品醫療器械檢驗研究院 （河北石家莊 050200）；2 河北橡一醫藥科技股份有限公司 （河北石家莊 050800）；3 河北冀安檢測服務有限公司 （河北石家莊 050000）

注射器于15世紀被發明，目前已成為臨床普遍應用的醫療器械，其發展大致分為4個階段，即可重復使用的金屬或玻璃制注射器、一次性使用的塑料制注射器、一次性使用的預灌封注射器、一次性使用的預灌封無針注射器[1]。為避免交叉感染，可重復使用的金屬或玻璃制注射器已被淘汰。一次性使用的塑料注射器因使用方便、成本低的特點為目前應用最為廣泛的注射器，但是由于穩定性差、不耐酸堿、環境負荷大等因素導致其在臨床發展中存在一定局限性。為解決以上兩種注射器存在的問題，一次性使用的預灌封注射器于20世紀90年代被開發并推廣應用，多用于生產疫苗等高價值生物制品。其在新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情期間為控制疫情傳播發揮了重要作用[2]。一次性使用的預灌封無針注射器是利用動力產生的高壓來推動活塞將預灌封在容器里的藥液以極高的速度通過微孔噴射出來，其壓力足以穿透人體皮膚，從而達到將藥液注射入人體的目的，可更大程度避免交叉感染，但目前仍處于研發階段[3]。

1 預灌封注射器的發展及質量控制現狀

第一支預灌封注射器由美國BD 公司于1984年研制出來，而后逐漸被發達國家和地區的市場所熟悉并接受，主要用于生產生物制品、美容產品等高價值產品[4-5]。2005年，威高集團研制出我國第一支預灌封注射器。2020年，全球預灌封注射器市場規模達到36億美元，發展形勢極好。

預灌封注射器同時具備藥液儲存及注射的功能，按照結構主要分為預灌封有針注射器和預灌封無針注射器，其中預灌封有針注射器由儲液針管、活塞、推桿、針頭及護帽組成，預灌封無針注射器由儲液針管、動力源、端帽、刻度窗口、安全鎖及注射按鈕組成；按照規格可分為0.5～20 ml 不等。

預灌封注射器在國際上執行ISO11040系列標準，該標準涵蓋了預灌封注射器成品要求和試驗方法以及各組件要求；在我國按照直接接觸藥品的包裝材料進行監管，執行YBB00112004-2015《預灌封注射器組合件（帶注射針）》標準，該標準引用了預灌封注射器各類配件的單獨標準，如YBB00062004-2015《預灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞》、YBB00082004-2015《預灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞》等，此外還對預灌封注射器組合件的技術指標進行了要求，如活塞與推桿的配合性、活塞的潤滑性、活塞滑動性能、針與針座的連接力、針頭及護帽的拔出力、器身密合性、注射器針管殘留量、分度容量準確度、活塞硅油量、不溶性微粒、環氧乙烷殘留量、細菌內毒素、無菌及生物試驗。

預灌封注射器的優勢如下：（1）減少醫用廢棄物，減輕環保壓力；（2）確保藥物的穩定性，減少二次污染機會；（3）減少藥物因儲存及轉移過程的吸附造成的浪費，尤其是高價值藥物；（4）方便醫護人員操作；（5）注射快速、精準。上述優勢使預灌封注射器已經成為未來醫療注射領域的一種發展趨勢。

2 預灌封注射器橡膠活塞的發展及質量控制現狀

預灌封注射器的器身密合性直接影響存儲藥液的質量，活塞氣密性對藥物的保存起到關鍵性作用[6]；預灌封注射器是將藥液提前儲存在注射器內，在使用前藥物需在注射器內儲存一定的時間，所以要保證玻璃和活塞的潔凈及生物相容性安全；醫用橡膠活塞使用前需在高溫、高壓條件下進行消毒，有時還需在低溫條件下進行長期貯存，因此對橡膠活塞的物理機械性能及生物相容性要求嚴格；為保證藥品的穩定性，還要嚴格控制醫用橡膠活塞基本彈性體的純度，不能引入對人體有害的物質。綜上，氣密性好、物理性能好、潔凈且性質穩定的預灌封注射器橡膠活塞的研發成為預灌封注射器發展壯大的一項關鍵技術[7]。

2.1 基本彈性體

近年來，隨著醫療事業的不斷發展，橡膠活塞基本彈性體的發展也非常迅速，現在使用最多的橡膠活塞基本彈性體是鹵化丁基橡膠，它分為氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠。為解決橡膠活塞在實際應用中出現的生物相容性差和導致藥液渾濁等問題，特氟龍涂膜橡膠活塞[8]和溴化異丁烯-對甲基苯乙烯共聚（brominated isobutylene paramethyl-styrene terpolymers，BIMSM）橡膠活塞[9]被相繼研發。河北橡一醫藥科技股份有限公司主持起草的行業標準YBX 2004-2014《藥用膠塞用合成聚異丁烯類橡膠》適用于藥用橡膠活塞用合成聚異丁烯類橡膠，包括普通丁基橡膠（isobutylene-isoprene rubber，IIR）、氯化丁基橡膠（chlorobuty isobutyleneisoprene rubber，CIIR）、溴化丁基橡膠（bromobuty isobutylene-isoprene rubber，BIIR）和BIMSM橡膠。藥用橡膠活塞用合成聚異丁烯類橡膠標準主要包括外觀、門尼粘度、揮發分、灰分、不飽和度、鹵素含量和物理機械性能等項目，主要參考了美國ASTM D3188-2006標準、ASTM D3958-2006標準和橡膠主要生產企業的企業標準，綜合考慮了目前國內外主要生產企業的主要規格產品的指標，這些項目為橡膠活塞生產企業使用丁基橡膠提供了基礎參考數據。

2.2 助劑

為保證橡膠活塞的物化性能穩定，在生產過程中除需對基本彈性體本身進行質量控制外，還需對橡膠助劑的安全性進行考核，主要的橡膠助劑有硫化劑、硫化促進劑、活性劑、補強填充劑、增塑劑、抗氧劑、著色劑等化學藥品。

硫化是橡膠制品生產工藝中最主要的物理化學反應過程，它是通過加熱等措施，使橡膠分子鏈相互交聯變成網狀結構，使橡膠由塑性變得具有彈性，從而獲得必須的物理機械性能和化學性能。硫磺是應用最廣泛的硫化劑，適用于所有的不飽和橡膠。此外，還有硫黃給予體、過氧化物、樹脂等硫化劑。不同的橡膠、不同的性能要求，需要不同的硫化劑，例如CIIR 可以用硫黃硫化，也可以用氧化鋅、樹脂、硫脲等硫化劑進行硫化。以硫磺為例，一般控制其硫含量、灰分、鐵含量、加熱減量及篩余物等指標。

硫化促進劑是為減少硫化時間發展而來的有機化合物，具有明顯的經濟效益，按結構可以分為以下4類。（1）噻唑類促進劑：是目前消耗量最大的硫化促進劑，約占硫化促進劑總消耗量的60%，典型品種有促進劑M、促進劑DM，特點為硫化曲線較平坦期長、過硫性小、硫化速度快、硫化膠的綜合性能好；（2）次磺酰胺類促進劑：典型品種有促進劑CZ、促進劑NS、促進劑NOBS 等，這類屬于后效性促進劑，特點為平坦性好、硫化起點緩慢、焦燒時間較長、硫化速度快、膠料流動性好；（3）秋蘭姆類促進劑：典型品種有促進劑TMTD、促進劑TE 等，這類屬于超速促進劑，特點為硫化曲線平坦期窄、硫化速度快、硫化條件不易掌握、焦燒時間短。（4）二硫代氨基甲酸鹽類促進劑：典型品種有促進劑EZ、促進劑PZ、促進劑PX 等，這類屬于超速促進劑，特點為硫化曲線平坦期更窄、硫化速度更快、硫化條件不易掌握、焦燒時間更短。一般控制硫化促進劑的外觀、熔點、加熱減量、篩余物、灰分等指標。

活性劑的作用是吸收硫化過程產生的酸或堿性物質，使反應能夠繼續進行。常用的活性劑中，間接法氧化鋅一般控制其含量、金屬鋅、氧化鉛含量、錳含量、灼燒失量、加熱減量等指標；硬脂酸一般控制其灰分、凝固點、酸值、pH、碘值等指標。

在橡膠中加入的能夠顯著改善橡膠物理機械性能的一些粉粒物質稱為補強劑。在橡膠中加入的能夠改善橡膠加工性能和降低產品生產成本的稱為半補強劑或填充劑。以煅燒高嶺土為例，補強填充劑一般控制其800度燒失量、水分、篩余物、氧化鈣含量、pH、沉降體積等指標。

增塑劑是為了使橡膠材料具有一定柔然性的低分子物質。以醫用凡士林為例，增塑劑一般控制其外觀、滴點、有機酸、水溶性酸或堿、異性有機物、運動粘度等指標。

橡膠活塞老化可以分為熱氧老化和臭氧老化以及疲勞老化。在橡膠中加入的能防止老化的助劑就是抗氧劑。以煅燒高嶺土為例，抗氧劑一般控制其外觀、熔點、灰分、揮發分等指標。

以鈦白粉為例，著色劑一般控制其外觀顏色、揮發分、水懸浮液pH、篩余物、氧化鈣含量等指標。

原曉城[10]、程先忠等[11]研究了煅燒高嶺土對鹵化丁基橡膠活塞性能的影響；李貞和劉海洪[12]研究了不同配比的改性滑石粉對橡膠力學性能的影響；尤黎明和鄧濤[13]、李躍和汪靈[14]研究了不同的硫化助劑對鹵化丁基橡膠活塞性能的影響；此外，還有一些新型材料，如聚四氟乙烯微粉[15]，可使瓶塞表面光滑，脫模性良好，穿刺力顯著降低，穿刺落屑現象得到改善，化學性質穩定；超高分子量聚乙烯微粉可使同樣條件下溴化丁基橡膠活塞的澄清度略有改善[16]；納米高嶺土可明顯提高BIMSM 橡膠的氣密性和耐老化性能[17]。

3 總結與展望

預灌封注射器高性能配件，特別是橡膠活塞的研制及質量控制是當前業界研究的主要方向。目前，國內大型藥物生產企業也都在積極研究和考察橡膠活塞和藥品的相容性問題，已制定出適宜的橡膠活塞配伍表，國內一些正規橡膠活塞生產企業也都在針對不同藥物的不同特性，對橡膠活塞的配方進行了相應的調整，且取得了一定的成效。預灌封注射器的應用勢必是未來醫療領域的一個趨勢，但這個過程是漫長的，要實現這個目標需要產、學、研、醫、檢等各方面不斷的努力和創新。