TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對高血壓腦出血病情評估及手術預后預測的價值

李 博，王 淼，侯 智，蔣 銘

高血壓腦出血屬于臨床常見腦血管疾病，3個月內遺留神經功能障礙的風險超過30%，病死率高達17%[1-2]。手術是治療高血壓腦出血的手段之一，可通過穿刺或開顱清除血腫[3]。臨床實踐證實，準確評估病情及預測手術預后是改善高血壓腦出血患者預后的關鍵[4]。有研究表明，基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)表達升高參與基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的反饋性調節過程，從而加速腦血管疾病發生發展[5]。乙酰肝素酶(HPA)對硫酸肝素糖蛋白多糖具有特異性降解作用，在血管生成、促進細胞分化和遷移、多種炎癥反應中發揮重要作用[6]。軸突生長抑制因子A(Nogo-A)能夠通過抑制神經軸突生長影響神經元及神經功能損傷與修復[7]。本研究分析TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對高血壓腦出血病情評估及手術預后預測的價值，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年2月—2021年2月重慶市開州區人民醫院收治的116例高血壓腦出血為研究對象，其中男85例，女31例；年齡40～68(57.23±5.81)歲；發病至手術時間6～72(18.43±4.03)h；出血部位：丘腦33例，基底節區70例，其他13例；出血量<30 ml者83例，≥30 ml者33例；病情嚴重程度：輕度損傷44例，中度損傷53例，重度損傷19例；其中破入腦室37例。①納入標準：均有高血壓病，經頭顱CT或MRI檢查證實為腦出血；均符合《中國腦出血診治指南(2019)》[8]中高血壓腦出血相關診斷標準；病情嚴重程度以美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分為評判依據[9]：1～4分為輕度損傷，5～20分為中度損傷，>20分為重度損傷；均具備手術指征；患者家屬均知情并簽署知情同意書。②排除標準：因顱腦外傷、顱內動脈瘤等其他原因導致腦出血者；合并急慢性感染者；存在中毒性腦病者；伴有精神系統疾病者；伴有凝血功能障礙、惡性腫瘤者；妊娠或哺乳期女性。

1.2研究方法 收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、出血部位、出血量、病情嚴重程度、是否破入腦室、NIHSS評分等。均根據患者實際情況選擇血腫清除術，術后隨訪1個月，根據格拉斯哥預后量表(GOS)評分評價患者的手術預后情況，分為預后不良組(GOS評分<4分)36例與預后良好組(GOS評分4～5分)80例。

1.3觀察指標 比較兩組臨床資料、血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平，以及不同病情嚴重程度患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平。分析血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血患者病情嚴重程度和手術預后的關系，并評價各血清指標對手術預后預測的價值。

1.4檢測方法 所有患者入院當天采集外周靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，取上清液，于-70 ℃條件下保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清TIMP-1、MMP-9、HPA、Nogo-A水平，并計算TIMP-1/MMP-9，試劑盒均購自美國雅培公司，所有操作均按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、出血部位、血腫清除術式比較差異無統計學意義(P>0.05)；預后不良組出血量、病情嚴重程度、發病至手術時間、破入腦室比例以及NIHSS評分均高于預后良好組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 不同手術預后高血壓腦出血兩組臨床資料比較

2.2兩組血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較 預后不良組血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平均高于預后良好組(P<0.01)。見表2。

表2 不同手術預后高血壓腦出血兩組血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較

2.3不同病情嚴重程度患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較 重度損傷和中度損傷高血壓腦出血患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平高于輕度損傷患者，且重度損傷患者高于中度損傷患者(P<0.05)。見表3。

表3 不同嚴重病情程度高血壓腦出血患者血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A水平比較

2.4血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與病情嚴重程度相關性 Pearson相關性分析顯示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與病情嚴重程度(NIHSS評分)呈正相關(r=0.733、0.655、0.739，P均<0.001)。見圖1。

圖1 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血患者病情嚴重程度相關性

2.5血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與手術預后的關系 多元線性回歸分析顯示，將出血量、病情嚴重程度、破入腦室、發病至手術時間等其他因素控制后，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A仍與手術預后(GOS評分)獨立相關(P<0.01)。見表4。

表4 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血患者手術預后的關系

2.6血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對手術預后預測的價值 以預后不良組作為陽性樣本，預后良好組作為陰性樣本，繪制ROC曲線，分析結果顯示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A預測高血壓腦出血患者手術預后的曲線下面積(AUC)分別為0.724、0.825、0.799，三者聯合預測手術預后的AUC為0.903(95%CI：0.848，0.959)，敏感度為86.11%，特異度為87.50%，明顯高于各指標單獨預測。見表5、圖2。

圖2 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A預測高血壓腦出血患者手術預后的ROC曲線

表5 血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對高血壓腦出血患者手術預后預測的價值

3 討論

高血壓腦出血是一種在高血壓與顱腦動脈粥樣硬化基礎上腦血管破裂導致的顱腦出血，多見于老年群體，致殘率、病死率較高，防治形勢極為嚴峻。研究表明，為最大程度保護高血壓腦出血患者的神經功能，加快神經損傷修復，臨床多選擇將出血6～24 h作為手術清除血腫的最佳時間點，但部分患者可能錯過最佳治療時機，加之高血壓腦出血病情復雜、進展迅速，從而導致預后不良風險增加[10-11]。因此，準確評估病情、及早預測預后成為臨床上的重要關注點。

MMP-9屬于金屬蛋白酶家族重要成員之一，可促進細胞間質成分浸潤、膠原纖維分解，加速細胞炎性因子擴散。萬梅和周志明[12]研究發現，腦卒中患者MMP-9表達水平均升高45%以上，在伴有嚴重腦功能障礙的患者中其表達水平升高更明顯。TIMP-1屬于金屬蛋白酶家族調控因子，在MMP相關因子升高的同時反饋性升高，在神經纖維間質成分分解過程中發揮重要作用[13]。本研究數據顯示，血清TIMP-1/MMP-9與高血壓腦出血病情嚴重程度呈正相關，說明TIMP-1/MMP-9參與高血壓腦出血病情進展過程。相關基礎研究證實，MMP升高會導致神經鞘膜組織損傷加劇，破壞神經電沖動傳遞完整性，從而促使神經功能缺損加重[14]。同時，MMP-9升高可增強趨化因子的募集程度，TIMP-1升高與MMP-9誘導的負反饋調節機制有關，且升高幅度較MMP-9更顯著，TIMP-1/MMP-9持續升高會加劇腦組織功能損傷，降低神經纖維電生理穩定性，從而導致神經元及神經功能損傷，造成病情惡化[15]。本研究還發現，預后不良患者血清TIMP-1/MMP-9明顯高于預后良好患者，且在控制其他因素后，仍與手術預后獨立相關，提示臨床不僅可將血清TIMP-1/MMP-9作為評估病情的重要輔助指標，還能為預測手術預后提供有效參考。

HPA是一種內源性糖苷酶，具有降解硫酸乙酰肝素作用及蛋白非酶解活性的促凝血功能，參與機體炎癥反應、凝血及血管形成等多種病理生理改變過程[16]。曹兵等[17]報道表明，血清HPA在動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者中呈高表達。本研究發現，血清HPA水平隨高血壓腦出血病情嚴重程度加重呈不斷升高趨勢，與病情嚴重程度呈正相關；分析原因為高血壓腦出血發病初期腦出血病灶周圍血流量顯著減少、顱內壓急劇升高，加上血管閉塞，導致腦組織缺氧缺血、腦細胞水腫，此時為滿足腦血管新生、緩解腦缺血的需求，HPA出現代償性升高，可經由降解細胞外基質與基底膜釋放大量血管內皮生長因子，促進血管生成，從而緩解腦缺氧缺血狀態，且腦出血量越多，病灶周圍血流量減少越顯著，腦組織缺氧缺血隨之加劇，最終導致血清HPA不斷升高[18]。同時，本研究顯示，與預后良好患者相比，預后不良患者血清HPA水平升高明顯，且與手術預后獨立相關，可見臨床能通過檢測血清HPA水平評估病情嚴重程度、預測手術預后。

Nogo屬于髓鞘磷脂蛋白，Nogo-A是其重要亞型之一，主要在腦、視神經等組織中分布，屬于強烈的軸突再生抑制因子，在多種神經系統疾病中異常表達[19]。本研究結果顯示，輕度損傷、中度損傷、重度損傷高血壓腦出血患者血清Nogo-A水平依次升高，并與病情嚴重程度呈現出顯著正相關關系，可見Nogo-A可能在高血壓腦出血病情進展中發揮重要作用。結合尹艷霞等[20]報道認為，Nogo-A可通過抑制軸突生長、細胞增殖，阻止神經元修復，加重神經功能缺損，還可經由微管動力學參與軸突生長進程，進一步影響神經功能修復。而國外研究報道顯示，Nogo-A在急性腦梗死患者中表達異常，能夠參與抗氧化應激損傷保護神經元[21]，與本研究結果不一致，可能與納入對象、疾病類型、病情不同等因素有關。本研究還發現，預后不良患者血清Nogo-A水平高于預后良好患者，在控制出血量、病情嚴重程度、破入腦室等其他因素后，血清Nogo-A仍與手術預后獨立相關，說明臨床可將其作為手術預后預測的指標。

此外，本研究數據顯示，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A均對高血壓腦出血患者手術預后具有一定預測價值，而三者聯合預測手術預后的價值明顯高于各指標單獨預測，為臨床及早預測手術預后提供了新方向，有利于及時制定針對性治療措施，為預后改善創造有利條件，還能降低致殘、致死風險。但本研究未詳細探究血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A對高血壓腦出血患者遠期預后的影響，后續仍需進一步分析與探討。

綜上可知，血清TIMP-1/MMP-9、HPA、Nogo-A與高血壓腦出血病情嚴重程度具有相關性，三者聯合檢測可作為臨床評估病情、預測手術預后提供重要的參考。