調整飲食結構防治慢性腎臟病的研究進展

高 航，譚穎穎，劉春瑩

慢性腎臟病是一種無法治愈的漸進性疾病，發病率和病死率很高，尤其是對于糖尿病和高血壓病患者。慢性腎臟病需要綜合管理來預防和延緩進展為晚期慢性腎臟病。近年來，越來越多的證據表明植物性飲食對預防和治療慢性腎臟病有益。肉類攝入會增加含氮最終產物的產生，加重尿毒癥，植物性食物富含纖維，并且低蛋白質飲食還會改善腸道微生物，可以調節尿毒癥毒素的產生。通過增加植物性食物的比例來改善患者的營養狀態，同時減少總蛋白和動物蛋白的攝入，可能會減少腎臟保護藥物的用量，并減少腎臟疾病并發癥，或許會對疾病進展和患者生存產生有利影響。慢性腎臟病患者的主要營養相關目標包括減緩腎衰竭進展速度，最大限度地減輕尿毒癥癥狀和代謝紊亂，減少蛋白尿，保持良好的營養狀態，減少并發癥的發生。然而，不同腎功能階段和不同合并癥患者的營養需求不同。飲食對慢性腎臟病患者預后的影響已被廣泛研究。中國自古就有“藥食同源”理論，這一理論認為，多種食物也是藥物，食物和藥物同樣能夠防治疾病?！秲冉洝穼κ朝熡蟹浅Ｗ吭降睦碚?，如“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九；谷肉果菜，食養盡之，無使過之，傷其正也”，這可稱為最早的食療原則。

健康的飲食模式與較低的慢性腎臟病風險相關，其特點是攝入大量蔬菜、水果、魚、低脂牛奶和全谷物。一些研究報告稱，富含水果、蔬菜、種子、堅果、茶、可可、咖啡和全谷物的植物性飲食可減緩慢性腎臟病的進程[1-2]。這表明可以將膳食管理作為有效預防和治療慢性腎臟病的方法。隨著基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、營養組學、營養基因組學和微生物組學的發展，為研究食物及其營養物質與健康的相關性做出了貢獻。

1 飲食防治慢性腎臟病機制

1.1腸道微生物 在慢性腎臟病中，正常腸道微生物群含量的變化或失衡能破壞宿主與相關微生物之間的共生關系，是導致疾病發生的重要原因。腸道屏障功能的破壞使內毒素和細菌代謝產物向機體轉移，從而導致炎癥、慢性腎臟病和尿毒癥的進展。越來越多的證據表明，腸道微生物群組成和結構的變化，即菌群失調，可以影響人類健康和疾病的發生[3]。在慢性腎臟病中，腸道微生物群紊亂可能與細菌產生的尿毒癥毒素(如硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚和三甲胺-氮氧化物)水平升高有關[4]。慢性腎臟病患者的腸道微生物多樣性受到明顯破壞，產生短鏈脂肪酸(結腸上皮的基本組成物質)的有益菌數量減少，而產生尿毒癥毒素的細菌增加[5]。另外，尿素和其他尿毒癥毒素損傷腸道屏障功能，促進胃腸道的炎癥，因此從結構、組成和功能方面改善腸道微生物群至關重要。

1.2線粒體功能障礙 線粒體具有多種重要功能，包括通過氧化磷酸化產生ATP及調節細胞氧化還原狀態。過氧化物酶體增殖物激活受體-共激活劑1α是能量代謝和線粒體生物功能的主要調節因子，與核呼吸因子1、核呼吸因子2和線粒體轉錄因子A相互作用，在線粒體DNA復制和轉錄中起重要作用；慢性腎臟病的特征是線粒體功能障礙，包括過氧化物酶體增殖物激活受體-共激活劑1α的下調和線粒體功能障礙，線粒體極易受到氧化應激的影響，導致活性氧的過度產生和炎性復合體及核因子-κB激活，進而引發線粒體功能障礙和炎癥[6-7]。腸道微生物群和線粒體功能之間存在雙向關系。腸道微生物群通過細菌代謝產物影響線粒體功能，而線粒體功能障礙可通過損傷氧化還原平衡導致腸道微生物群紊亂，腸道微生物群紊亂和線粒體功能障礙共同促進慢性腎臟病的氧化應激和炎癥[8-9]。

1.3核呼吸因子2通路 在慢性腎臟病以及隨年齡增長所致的非傳染性疾病中，核呼吸因子2表達減少，并與機體炎癥反應成反比[10]。核呼吸因子2在抑制核因子-κB驅動的炎癥反應方面具有關鍵作用，其可以抑制促炎性介質的表達，包括細胞因子、趨化因子、黏附分子、環氧化酶2和誘導型一氧化氮合酶[11]。與內源性抑制劑Kelch樣ECH相關蛋白1分離后，核呼吸因子2與其目標基因啟動子區域的抗氧化反應元件結合，并上調數百種抗氧化和抗炎蛋白，通過保護細胞免受氧化應激的第二階段抗氧化酶反應來減輕機體損傷[12]。因此核呼吸因子2是腎臟炎癥和代謝相關途徑的樞紐，可能在腎臟疾病中發揮重要作用。

1.4酸負荷 腎臟無法排泄日常飲食中的酸性物質，容易出現代謝性酸中毒。代謝性酸中毒會增加腎臟內皮素和血管緊張素Ⅱ產生，繼而刺激醛固酮生成，并增加腎臟介導的氨產生，造成腎臟損傷。相關研究表明，代謝性酸中毒與胰島素分泌受損、高血壓風險增加、心力衰竭、肌肉萎縮、慢性炎癥、慢性腎臟病進展和病死率增加有關[13]。

2 飲食模式

2.1單純限制蛋白質 在腎單位數量減少的患者中，大量動物蛋白攝入可能會通過改變腎臟血流動力學，引起腎小球毛細血管損傷導致腎單位進一步損失。基于對腎臟血流動力學的潛在保護作用，低蛋白飲食是管理慢性腎臟病患者的長期建議。此外，限制動物來源的蛋白質攝入，增加植物來源的蛋白質攝入對腎臟有益，包括減少尿毒癥毒素和糾正代謝性酸中毒，此外還能減少磷負荷，更好地控制代謝性骨疾病。有研究表明，動物蛋白的攝入會增加腎臟血流量，與食用動物蛋白者相比，素食者的腎小球濾過率通常較低[14]。一項縱向研究顯示，在慢性腎臟病患者中，6個月的低蛋白飲食和減少紅肉攝入能引起轉錄因子NRF2表達增加以及脂質過氧化降低[15]。

2.2蛋白質限制和氨基酸酮類似物 氨基酸酮類似物是必需氨基酸的無氮類似物，通常與低蛋白飲食(每天0.6～0.8 g/kg)或極低蛋白飲食(每天0.3～0.4 g/kg)相結合，可以減少氮的攝入，同時避免飲食中蛋白質攝入不足和營養不良[16]。一項對腎小球濾過率<30 ml/(min·1.73m2)患者的隨機對照試驗，強調了補充氨基酸酮類似物對植物性極低蛋白飲食(每天0.3 g/kg)與標準低蛋白飲食(每天0.6 g/kg)的積極作用，經過18個月的隨訪，與標準低蛋白飲食組相比，氨基酸酮類似物組達到腎小球濾過率減少>50%或開始腎臟替代治療終點的患者明顯減少[17]。此外，在低蛋白飲食和極低蛋白飲食中補充氨基酸酮類似物還能保護腎功能和減少蛋白尿；最近一項薈萃分析發現，氨基酸酮類似物對降低血壓、增加血清白蛋白、降低血清膽固醇和磷酸鹽以及降低甲狀旁腺素更有效果[18]。

2.3地中海飲食 地中海飲食的特點是大量攝入從植物油和魚中提取的長鏈脂肪酸，并通過豆類、蔬菜、水果和全谷物攝取食用纖維。這種飲食可以減輕血脂異常，防止脂質過氧化和炎癥。大量存在于水果、蔬菜和豆類中的食用纖維，與更好的血糖控制以及抗氧化和抗炎作用有關。同時，地中海飲食可升高脂聯素濃度，脂聯素具有顯著的抗炎特性，并可以改善腸道微生物群。地中海飲食還與心血管疾病、癌癥等慢性疾病以及Alzheimer病等神經系統疾病的風險降低有關[19]。還有研究發現，在血液透析患者中，補充ω-3多不飽和脂肪酸聯合維生素E 12周后，主觀總體評估評分有顯著改善，其他代謝參數也有所改善[20]。機體內，ω-3多不飽和脂肪酸還能通過抑制T淋巴細胞增殖，產生γ干擾素和白細胞介素-17發揮抗炎作用[21]。來自體外和動物模型實驗的證據表明，ω-3多不飽和脂肪酸能夠增加中性粒細胞的功能，并重建失衡的先天免疫反應[22]。地中海飲食對腸道微生物群也有積極的影響，通過飲食干預選擇糖分解型微生物菌落而非蛋白水解型微生物菌落，阻斷尿毒癥毒素在結腸的吸收從而減輕全身炎癥反應[23]。大量證據表明，植物性纖維、豆類和粗糧有益腸道健康，能改善微生物區系代謝和組成，刺激糖酵解，釋放單鏈脂肪酸[24]。

2.4高能量飲食 高糖的攝入也會促進特定細菌的選擇性生長，影響腸道微生物群的組成，從而改變其代謝物的分布。如高糖攝入能降低腸道微生物多樣性，增加厚壁菌門與擬桿菌門的比例；高糖飲食還會導致內毒素血癥、細胞因子的過度表達以及腎臟Toll樣受體4的激活[25]；由于內毒素血癥導致炎癥反應和代謝紊亂，腸道微生物失調可以解釋高糖消耗與蛋白尿、慢性腎臟病和心血管疾病發病率增加之間的聯系[26]。高脂肪飲食能夠減少糞便中的總微生物群含量，引起內毒素血癥并增加腸道滲透性[27]。一項針對健康年輕人的研究調查了6個月內不同脂肪含量飲食對腸道微生物群的影響，結果顯示高脂肪飲食組糞便中短鏈脂肪酸濃度降低，血漿促炎標志物升高，而低脂肪飲食組的腸道微生物類群多樣性增加[28]。紅肉可以促進腸道微生物群產生尿毒癥毒素，包括硫酸吲哚酚，而硫酸吲哚酚則下調轉錄因子NRF2的表達[29]。長期高鹽攝入會導致小鼠微生物失調、腸道屏障破壞和腸道細菌移位至腎臟，從而導致腎臟損傷；鹽影響腸道微生物群組成的一個可能機制是通過增加腸道中的滲透壓，從而抑制厚壁菌門的生長，并增加其他細菌數量[30]。

2.5植物性飲食 越來越多的證據表明，飲食中的酸含量增加不利于腎臟健康。即使在血清碳酸氫鹽正常的情況下(通常發生在慢性腎臟病的早期階段)，飲食中酸負荷的增加也與酸滯留的增加有關，表現為尿枸櫞酸鹽減少和(或)尿酸分泌減少，以及血漿和尿液中內皮素-1和醛固酮水平增加，這兩種物質是引起慢性腎臟病進展的介質[31]。無論是否有腎臟病，植物性飲食在預防和控制高血壓方面都顯示出較好的效用[32]。血清磷酸鹽水平升高是慢性腎臟病和腎衰竭死亡的獨立危險因素[33]。有研究表明，植物性飲食者，在腎衰竭時血清磷酸鹽水平顯著降低[34]。慢性腎臟病患者植物性飲食最大的不利因素之一是高鉀血癥。有數據表明，未經加工的植物性食物中鉀的吸收率不超過60%[35]。并非所有植物性食物都會引起高鉀血癥，需要注意的食物是果汁、調味汁、干果以及鉀含量異常高的食物(如蜂蜜和生豆類)。

水果和蔬菜攝入量較高而動物性蛋白質攝入量較低的健康飲食模式可能對減緩慢性腎臟病進展、推遲慢性腎臟病晚期尿毒癥發作甚至降低病死率具有潛在益處。限制蛋白質飲食還有其他重要的代謝益處，包括減少晚期慢性腎臟病患者的鈉攝入和改善血壓。在確定和選擇合適的慢性腎臟病患者進行營養治療時，盡管清楚飲食治療的重要性，但是一些患者更喜歡不受限制地享用食物。所以，在慢性腎臟病患者實施低蛋白飲食時，必須考慮患者的偏好和依從性，以提高臨床獲益。

因此，深入的營養教育計劃和腎臟營養師的定期密切監測對于實施低蛋白質或極低蛋白質飲食患者是必要的。另外，未來對慢性腎臟病的研究應關注食物攝入的整體影響，并考慮潛在益處與潛在危害之間的平衡。