高血壓深部腦出血神經內鏡手術患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1動態(tài)變化及預后預測價值

李 崇，毛建輝，羅 偉，王秋菊，孫建懷

高血壓深部腦出血是一種致殘率與病死率較高的疾病，起病急，病情進展迅速，及時診治是降低病死率和致殘率的關鍵[1]。神經內鏡手術具有視野清晰、操作精細等優(yōu)點，成為治療高血壓深部腦出血的重要方法，但根據長期臨床實踐經驗及既往報道，不同患者接受神經內鏡手術的預后情況不盡相同，而現(xiàn)階段尚缺乏預測預后的有效手段，故對此進行研究是必要的，且意義重大[2]。脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白(A-FABP)可調節(jié)脂肪酸代謝、脂類生成和降解等，與老年高血壓病患者血壓變異性有關[3]。而血壓變異性已被證實與高血壓腦出血發(fā)病及院內不良預后相關，故推測A-FABP可能有助于患者預后的預測[4]。白細胞介素-1β(IL-1β)是具有趨化作用的炎性細胞因子，在膠原酶誘導腦出血小鼠模型的腦組織中呈高表達，并與腦水腫、神經元數量減少有關，可介導腦損傷[5]。小窩蛋白-1(caveolin-1)表達于內皮細胞、神經膠質細胞、神經元等，其基因缺失可導致腦血管結構和血腦屏障功能異常，加重出血性腦損傷[6-7]。但關于高血壓深部腦出血神經內鏡手術患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1動態(tài)變化及預后預測價值的報道鮮見，上述指標是否可作為預測預后的標志物尚不明確，基于此本研究進行相關探討，以期為臨床早期預測預后提供參考，內容報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2021年4月衡水市第二人民醫(yī)院和衡水市人民醫(yī)院收治的91例行神經內鏡手術治療的高血壓深部腦出血為研究對象，其中女47例，男44例；年齡48～82(66.24±7.60)歲；發(fā)病至入院時間2～9(6.42±1.15)h。經影像學檢查證實，丘腦出血破入單側腦室21例，破入雙腦室54例，破入第三、四腦室16例。①納入標準：均符合高血壓深部腦出血的臨床診斷標準[8]；均行神經內鏡手術治療；肝腎功能無明顯異常。②排除標準：合并煙霧病、顱內動脈瘤者；因各種原因脫落失訪者；合并急性心肌梗死等其他急性疾病者；術前伴有感染者；惡性心律失常者。術后3個月采用格拉斯哥預后量表(GOS)[9]評估患者的預后情況，根據不同預后分為不良組(GOS評分1～3分)24例、良好組(GOS評分4～5分)67例。

1.2方法

1.2.1資料收集：收集患者年齡、性別、發(fā)病至入院時間、既往史、收縮壓、舒張壓、高血壓病程等臨床資料，應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[10]評估患者入院時神經功能缺損情況，并行頭顱CT等影像學檢查，記錄患者腦出血量。

1.2.2手術方法：患者均行神經內鏡手術治療，采用全身麻醉，行側腦室顳角穿刺，神經內鏡下經顳角行血腫清除術。患者外耳道口上方3 cm，再向后3 cm作為穿刺點，以此為中心做直切口4 cm左右，鉆孔并擴大形成骨窗，直徑2.2 cm。硬腦膜“十”字切開，腦表面避開血管區(qū)電灼皮質，腦穿刺針緩慢垂直置入，探及血腫或血性腦脊液后拔出。將神經內鏡、導管鞘通過穿刺通道緩慢導入，神經內鏡下清除丘腦、腦室血腫，止血后生理鹽水沖洗，術畢在腦室內或血腫腔置管引流，常規(guī)關顱。術后12 h復查頭顱CT，若血腫殘留，則注射1萬U尿激酶于腦室或血腫腔，夾閉引流管2 h后自然引流，每12小時重復1次以上操作，每24小時復查一次頭顱CT，當血腫量剩余10%左右時，拔除引流管。

1.2.3檢測方法：于術前、術后2周分別采集患者外周肘部靜脈血5 ml，4 ℃條件下3000 r/min離心15 min，分離上清，應用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平，A-FABP試劑盒購于上海語純生物科技有限公司，IL-1β試劑盒購于上海臻科生物科技有限公司，caveolin-1試劑盒購于上海瑞番生物科技有限公司。檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3觀察指標 ①比較兩組基線資料。②比較兩組術前和術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平。③Pearson相關性和偏相關性分析術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術后3個月GOS評分的關系。④分析術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預測預后的價值。

2 結果

2.1基線資料比較 兩組年齡、性別、發(fā)病至入院時間、既往史、收縮壓、舒張壓、高血壓病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；不良組NIHSS評分、腦出血量>30 ml比例均高于良好組(P<0.05)。見表1。

表1 不同預后高血壓深部腦出血兩組基線資料比較

2.2手術前后血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比較 術前，兩組血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后2周，兩組血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平均低于術前，且不良組高于良好組(P<0.05)。見表2。

表2 不同預后高血壓深部腦出血兩組手術前后血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1水平比較

2.3術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術后3個月GOS評分的相關性 Pearson相關性分析顯示，高血壓深部腦出血患者術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術后3個月GOS評分呈顯著負相關(r=-0.682、-0.675、-0.720，P均<0.001)。見圖1。偏相關性分析顯示，控制混雜因素后，術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1仍與術后3個月GOS評分相關(P<0.01)。見表3。

圖1 高血壓深部腦出血患者術后2周血清AFABP、IL1β、caveolin1與術后3個月GOS評分相關性

表3 高血壓深部腦出血患者術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1與術后3個月GOS評分的偏相關性分析

2.4術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預測預后的價值 ROC曲線分析結果顯示，術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1聯(lián)合預測高血壓深部腦出血患者預后的曲線下面積(AUC)為0.915，明顯高于各指標單獨預測，其敏感度為87.50%，特異度85.07%。見表4、圖2。

表4 術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預測高血壓深部腦出血患者預后的價值

圖2 術后2周血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1預測高血壓深部腦出血患者預后的ROC曲線

3 討論

高血壓深部腦出血發(fā)病原因復雜，涉及動脈粥樣硬化、血壓變異增大、血管內皮損傷等多個方面，經神經內鏡手術治療后，雖能清除血腫，保護神經功能，但無法保證患者一定能獲得滿意的預后效果，因此早期預測預后對臨床決策、干預等具有積極參考意義。

A-FABP屬脂肪酸結合蛋白超家族成員，與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、內臟脂肪含量等有關，故成為近年來心腦血管疾病領域研究的一個熱點指標，但在高血壓深部腦出血中研究鮮見，在患者病情與預后評估中所起作用仍不明確[11]。本研究顯示，預后不良患者術后2周血清A-FABP高于預后良好患者，并與術后3個月GOS評分呈負相關，提示血清A-FABP越高，高血壓深部腦出血患者預后越差，且調整了混雜因素后，這一結論仍成立，證實檢測血清A-FABP可作為預測預后的標志物。A-FABP能誘導黏附因子表達，激活核因子-κB信號通路，促進內皮細胞纖溶酶原激活物抑制劑-1表達，引起血管內皮炎癥損傷和動脈粥樣硬化，導致內皮舒張和收縮功能異常，造成血管痙攣性收縮、內皮依賴性舒張功能減弱或消失、血管壁結構改變等，使血管阻力增加，血壓升高，交感神經興奮性增強，血壓變異性增大，從而參與高血壓深部腦出血發(fā)病[12]。對A-FABP高水平患者，即使接受了神經內鏡手術治療，亦無法完全避免由血壓升高、再出血等帶來的不良預后。可見應警惕A-FABP高水平患者發(fā)生不良預后的風險，加強血壓水平控制與病情監(jiān)護，以促進預后的改善。

IL-1β來源于小膠質細胞、星形膠質細胞、內皮細胞等，作為中性粒細胞趨化因子，可刺激B細胞、T細胞分化增殖，作用于Toll樣受體4信號通路，導致炎癥瀑布效應[13]。腦出血后IL-1β即表達于出血區(qū)域，介導血管痙攣與腦組織的炎癥損傷[14]。本研究顯示，神經內鏡術后2周，預后良好患者血清IL-1β較術前降低，并低于預后不良患者，考慮一方面是手術解除了血腫占位效應，對IL-1β合成的刺激性減弱，使IL-1β水平降低；另一方面IL-1β合成減少，可通過減輕氧化應激途徑、炎癥反應途徑，減少病灶神經細胞和周圍血管的損傷，保護神經功能，因此與患者預后有關。鄭占軍等[15]報道，血清IL-1β是影響高血壓腦出血患者預后的獨立危險因素，本研究觀點與之相似。且在此基礎上，本研究還進行了ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)當術后2周血清IL-1β>26.88 pg/ml時，預測不良預后的AUC為0.813，呈現(xiàn)出較高的預測價值，能為臨床預測預后提供量化、客觀的參考信息。

caveolin-1定位于人染色體7q31.1，可調節(jié)膽固醇代謝、平滑肌細胞遷移與動脈粥樣硬化形成[16]。在Alzheimer病患者中，caveolin-1與神經細胞凋亡情況有關，參與病情進展[17]。李燕和熊志偉[18]研究發(fā)現(xiàn)，caveolin-1隨腦出血量增加而呈遞增趨勢，可反映患者病情嚴重程度。本研究顯示，神經內鏡術后2周，預后不良患者血清caveolin-1高于預后良好患者，與術后3個月GOS評分呈負相關，且控制了出血量等混雜因素后，二者仍相關，提示血清caveolin-1可作為預測預后的標志物。但目前尚不清楚caveolin-1影響預后的機制，結合資料分析，caveolin-1升高，可破壞血腦屏障，為有害物質進入腦組織提供便利，且caveolin-1升高可引起腦水腫，介導神經炎癥反應與氧化應激，從而損傷神經功能，進而影響預后[19]。當血清caveolin-1>0.69 ng/ml時，預測不良預后的AUC為0.850，高于單一的A-FABP、IL-1β預測，但仍低于A-FABP、IL-1β、caveolin-1聯(lián)合預測的0.915，所以三者聯(lián)合檢測對高血壓深部腦出血神經內鏡手術患者預后進行評估，可提高預測的準確性，為臨床提供有效參考信息。

綜上所述，高血壓深部腦出血神經內鏡手術患者血清A-FABP、IL-1β、caveolin-1變化與預后有關，有望成為預測預后的有效指標。