熊去氧膽酸聯合清熱利濕化石方預防ERCP術后膽總管結石復發的效果及對膽固醇代謝、膽汁成分的調節作用

吳 靜，廖振林，卓振山，商 倩，聶 皓，牛建海

內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)膽總管取石術不受膽管粘連影響，具有微創、療效顯著等優點，是目前治療膽總管結石常用的一種術式，但ERCP術可對Oddi括約肌造成不同程度損傷，易導致術后結石復發[1-2]。根據吳炎炎等[3]報道，ERCP術后結石復發率達9.57%，且結石復發率高峰期集中在術后1年內。相關研究發現，膽固醇代謝紊亂、膽汁成分改變與膽總管結石術后復發密切相關[4-5]。小鼠實驗表明，給予熊去氧膽酸改善脂質代謝與膽汁成分可預防結石的成石率[6]。且近年來有報道顯示，中醫藥在預防ERCP術后結石復發方面呈現明顯的優勢[7-8]。膽總管結石病位在肝膽，歸屬于中醫學“膽脹”“膽石癥”等，病因與肝失疏泄、膽液排泄不暢瘀滯日久，聚而為石有關。本研究立足于長期臨床工作經驗自擬清熱利濕化石方，配合熊去氧膽酸在ERCP術后早期應用，經前期小樣本量試驗表明，可預防ERCP術后1年內結石的復發，但仍需增加樣本量進行更客觀的驗證。基于此本研究探討熊去氧膽酸聯合清熱利濕化石方預防ERCP術后膽總管結石復發的效果及對膽固醇代謝、膽汁成分的調節作用，以期為預防ERCP術后膽總管結石復發提供參考，報告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料 選擇2019年1月—2020年10月我院收治的120例膽總管結石為研究對象。根據ERCP術后治療方法不同分為中藥組和對照組，每組60例。中藥組男35例，女25例；年齡35～67(45.68±5.02)歲，結石數目1～6(3.02±0.94)個。對照組男29例，女31例；年齡33～68(46.28±6.59)歲，結石數目1～6(3.11±0.82)個。兩組性別、年齡、結石數目等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

1.2納入與排除標準 ①納入標準：行ERCP術治療的膽總管結石患者，取石結束后行鼻膽管造影證實結石取凈無殘留；中醫辨證分型為肝膽濕熱證，主癥見脅肋脹痛或灼熱疼痛、胸悶納呆、惡心嘔吐，次癥見身熱惡寒、身目發黃、胸悶不舒、納差、噯氣頻作，大便干結或黏膩，小便黃赤，舌質紅，苔黃膩，脈弦滑數，具備主癥+次癥2項，結合舌脈即可診斷[9]；年齡≥18歲；術前1個月無相關藥物應用史；均自愿簽署知情同意書。②排除標準：合并胰腺炎、腎功能不全、肝硬化、膽道炎性狹窄或阻塞、病毒性肝炎者；哺乳期或妊娠期婦女；胃、十二指腸潰瘍者；膽汁過敏者；各種原因脫落失訪、未完成治療者。

1.3方法

1.3.1手術治療：兩組均給予ERCP+內鏡下括約肌切開術+內鏡下乳頭括約肌氣囊擴張+網籃或球囊取石術+經內鏡鼻膽管引流術，手術均由同一組醫師操作完成，術畢行鼻膽管造影明確結石是否取凈。術后常規給予抗感染、補液、飲食護理等干預，術后14 d拔除鼻膽管引流管。

1.3.2治療方法：對照組給予熊去氧膽酸(云鵬醫藥集團有限公司，國藥準字H34022404)50 mg口服，3/d。中藥組給予熊去氧膽酸聯合清熱利濕化石方，熊去氧膽酸給藥方法同對照組，清熱利濕化石方：金錢草30 g、茵陳12 g、郁金12 g、香附10 g、柴胡10 g、赤芍10 g、雞內金10 g、牛膝10 g、生地黃10 g、龍膽草6 g、甘草6 g，每日1劑，水煎取汁400 ml，早晚分服，30 d為1個療程，兩組均治療3個療程。

1.3.3膽固醇代謝和膽汁成分測定：分別于術中、術后7、14 d清晨取空腹狀態下鼻膽管引流膽汁，并在術前、術后1、3個月采集清晨空腹狀態下外周靜脈血5 ml，離心取血清，膽汁與血清膽固醇(CHO)采用全自動生化分析儀(由美國貝克曼公司提供，型號為AU680)測定，膽汁與血清總膽汁酸(TBA)采用循環酶法檢測，膽汁與血清總膽紅素(TBil)和直接膽紅素采用重氮比色法檢測，非結合膽紅素(UCB)=TBil-直接膽紅素；膽汁與血清磷脂(PL)采用消化法檢測，膽汁中膽鹽(BS)采用還原比色法測定，試劑盒均購于瑞士羅氏公司。

1.4觀察指標 ①比較兩組術中、術后7、14 d膽汁中CHO、TBA、TBil、UCB、PL、BS水平。②比較兩組術前、術后1、3個月血清CHO、TBA、TBil、UCB、PL水平。③比較兩組術前、術后1、3個月膽囊壁厚度、膽囊收縮率，采用經腹超聲檢測，測量3次取平均值。④比較兩組術后1、3、6、12個月的結石復發情況，結石復發標準：患者出現上腹痛、發熱、黃疸等癥狀，肝膽彩超或胰膽管造影提示結石。⑤比較兩組不良反應發生情況。

2 結果

2.1膽汁相關指標比較 兩組膽汁中CHO、TBA、TBil、UCB、PL、BS組間、時點間、組間·時點間比較差異均有統計學意義(P<0.01)；組內比較：兩組術中、術后7、14 d膽汁中CHO、TBil、UCB依次呈降低趨勢，TBA、PL、BS依次呈升高趨勢(P<0.05)；組間比較：中藥組術后7、14 d膽汁中CHO、TBil、UCB低于對照組，TBA、PL、BS高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療ERCP術后膽總管結石兩組膽汁相關指標比較

2.2血清相關指標比較 兩組血清CHO、TBA、TBil、UCB、PL組間、時點間、組間·時點間比較差異均有統計學意義(P<0.01)；組內比較：兩組術前、術后1、3個月血清CHO、TBil、UCB依次呈降低趨勢，TBA、PL依次呈升高趨勢(P<0.05)；組間比較：中藥組術后1、3個月血清CHO、TBil、UCB低于對照組，TBA、PL高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療ERCP術后膽總管結石兩組血清相關指標比較

2.3膽囊壁厚度、膽囊收縮率比較 兩組膽囊壁厚度、膽囊收縮率組間、時點間、組間·時點間比較差異均有統計學意義(P<0.01)；組內比較：兩組術后1、3個月膽囊壁厚度較術前降低，膽囊收縮率較術前升高(P<0.05)；組間比較：中藥組術后1、3個月膽囊壁厚度低于對照組，膽囊收縮率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療ERCP術后膽總管結石兩組膽囊壁厚度、膽囊收縮率比較

2.4結石復發情況比較 兩組術后1、3個月復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)；中藥組術后6、12個月復發率低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療ERCP術后膽總管結石兩組結石復發情況比較[例(%)]

2.5不良反應發生率比較 兩組不良反應觀察包括消化系統、呼吸系統、肝腎功能、血常規、皮膚、中樞神經系統等，術后1、3、6、12個月定期隨訪，未發現嚴重不良反應。其中對照組2例偶發腹瀉，調整飲食后消失；觀察組1例口干，經生活方式指導后消失。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

ERCP術后膽總管結石復發可導致患者再出現發熱、腹痛、黃疸等臨床癥狀體征，需再次接受手術治療，不僅增加患者經濟負擔，還使患者受到二次創傷，因此預防ERCP術后膽總管結石復發意義重大。熊去氧膽酸能改變膽汁成分，增加TBA分泌，減少膽汁中CHO，有利于結石中膽固醇的溶解，降低結石成石率[10]。HORMATI等[11]報道，熊去氧膽酸應用于ERCP術后對結石復發具有一定預防作用，但單純依賴熊去氧膽酸患者獲益有限，因此考慮聯合用藥。本研究結果顯示，中藥組術后6、12個月復發率低于對照組，提示熊去氧膽酸聯合清熱利濕化石方可減少ERCP術后結石復發，增加患者獲益。

中醫學對膽總管結石認識較深，積累了豐富的經驗。由于肝膽相依，互為表里，故膽石癥發病與肝有關。肝臟疏泄失司，氣機郁滯，累及脾臟，肝脾失調，水濕內停，郁而化熱，熱反灼津，可造成膽道失利，膽汁分泌排泄異常，無法化源肝之余氣，煉液為石，從而導致黃疸、脅痛等諸癥，可見肝膽濕熱與結石形成有關，治療上應以疏肝利膽化濕為主要原則。本研究自擬清熱利濕化石方中龍膽草、金錢草具有清利肝膽濕熱的功效，茵陳清熱化石，雞內金消石、健脾胃、通淋，四者相配伍可使肝膽濕熱得消，且雞內金健脾的作用可從源頭阻斷濕之來源和結石所生之機，共為君藥；柴胡、郁金解郁疏肝，合而為臣藥，可增強君藥之功效；膽石癥日久累及陰血，佐以赤芍、生地黃，不僅通瘀血，還能滋陰血；牛膝通經絡、補肝腎；香附止痛、行氣、疏肝，甘草為使藥，調和諸藥；上述各藥合奏，可達利膽、疏肝、清熱、化石排石之功效，所以能減少結石的復發。

按照成分、結構等劃分，膽總管結石可分為膽固醇、膽色素及混合結石3類[12]。膽汁主要成分包括水、CHO、TBil、UCB等，生理狀態下各成分保持動態平衡，當CHO升高，PL、BS減少，可明顯增加膽固醇結石形成風險；當TBA減少，TBil、UCB增加，可明顯增加膽色素結石形成風險；當以上因素共存時，是混合結石形成的危險因素，可見膽汁成分改變是膽總管結石形成的重要原因[13-14]。本研究顯示，中藥組術后7、14 d膽汁中CHO、TBil、UCB低于對照組，TBA、PL、BS高于對照組，且中藥組術后1、3個月血清CHO、TBil、UCB低于對照組，TBA、PL高于對照組，表明熊去氧膽酸聯合清熱利濕化石方不僅能糾正術后早期膽汁成分紊亂，還能促進后期介導結石形成成分的改善，有利于預防結石形成。現代醫學認為，清熱利濕化石方中的中藥具有促進TBA合成、抑制TBil、UCB、促進CHO分解、提高膽固醇溶解能力、減少膽固醇合成等多方面作用，從多種機制阻斷結石形成，從而增強療效[15-16]。

研究發現，膽總管結石患者膽囊收縮功能降低，排空延遲，造成膽汁潴留，使膽固醇小結晶或膽紅素鈣沉淀增加；膽囊壁厚度因結石慢性炎癥刺激而增厚，進一步影響膽囊排空，從而參與結石形成[17-18]。本研究發現，中藥組術后1、3個月膽囊壁厚度低于對照組，膽囊收縮率高于對照組，表明熊去氧膽酸聯合清熱利濕化石方可增強膽囊收縮功能，改善膽囊壁厚度，這可能是二者聯合預防結石復發的另一機制。同時兩組不良反應發生率相似，表明兩種藥物聯合安全可靠，具有臨床可行性。另外，中藥對不同類型結石的防治效果不同，本研究治療前未對患者結石類型進行評估，可能造成數據的偏倚，這是本研究不足之處，有待后續對不同類型結石分組觀察，以進一步明確療效與機制。

綜上所述，熊去氧膽酸聯合清熱利濕化石方可改善膽固醇代謝、膽汁成分，增強膽囊功能，預防ERCP術后膽總管結石復發，且安全可靠。