肝臟原發(fā)性癌肉瘤6例診療特點(diǎn)分析

徐海 盧起林 王代忠 陳新河

肝臟原發(fā)性癌肉瘤(primary hepatic carcinosarcoma，PHCS)是一種罕見的惡性腫瘤，2000年，WHO將肝癌肉瘤定義為一種包含惡性上皮成分和間葉性肉瘤成分的肝臟惡性腫瘤。該腫瘤臨床診斷困難，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，早期轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，診斷時(shí)常為晚期，現(xiàn)將6例PHCS病例特征分析如下。

資料與方法

一、病史特點(diǎn)

回顧性收集2014年9月至 2020年9月期間于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院經(jīng)病理確診的原發(fā)肝癌肉瘤患者共6例，男性4例，女性2例，發(fā)病年齡為52～68歲，中位年齡58.5歲。5例感染乙肝，4例有乙肝肝硬化。病灶位于肝左葉2例，肝右葉4例。平均腫瘤長徑8.5 cm(3.8 cm～15.0 cm)。6例患者除1例無明顯癥狀外，其余5例患者均有不同程度上腹脹或痛。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查、CT及MRI影像表現(xiàn)

所有患者肝功能均正常；關(guān)于腫瘤標(biāo)志物(CA125、CA199、AFP)，2例患者均正常，1例患者CA199顯著升高，1例患者AFP顯著升高，其余患者升高不明顯。5例患者行CT檢查，2例患者行MRI檢查，腫瘤平均長徑為8.5 cm；CT平掃呈低密度，MRI：T1呈低信號(hào)，T2呈稍高信號(hào),DWI呈明顯高信號(hào)；增強(qiáng)掃描CT與MRI表現(xiàn)基本相同：4例患者表現(xiàn)為動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化,門脈期及延遲期呈低密度或低信號(hào)。另外2例患者則表現(xiàn)為邊緣向中心逐漸填充強(qiáng)化、門靜脈期和延遲期腫瘤實(shí)質(zhì)呈稍低密度或稍低信號(hào)?；颊邔?shí)驗(yàn)室檢查及影像資料見表1和典型影像圖像見圖1。

圖1a-1d：CT平掃腫瘤呈低密度，增強(qiáng)掃描呈邊緣向中心逐漸填充強(qiáng)化、門靜脈期和延遲期腫瘤實(shí)質(zhì)呈稍低密度；圖1e-1j：MRI：T1呈低信號(hào)為主的混雜信號(hào)，T2呈稍高信號(hào)為主的混雜信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈邊緣向中心逐漸填充強(qiáng)化、門靜脈期和延遲期腫瘤實(shí)質(zhì)呈稍低信號(hào)，DWI呈明顯高信號(hào)。

三、病理特征

大體標(biāo)本：3例腫瘤切面呈灰白實(shí)性，其余分別呈灰紅灰白實(shí)性、灰白灰黃灰紅實(shí)性、灰黃灰紅實(shí)性，質(zhì)地中或韌。HE染色：鏡下可見惡性上皮成分及惡性間葉成分，兩者之間相互獨(dú)立，無移行，瘤細(xì)胞呈梭形或卵圓形，胞漿少，異型性顯著，核分裂像易見，局灶可見瘤巨細(xì)胞、假腺樣結(jié)構(gòu)，大部分區(qū)域多角形卵圓核瘤細(xì)胞呈實(shí)性片巢狀或假腺樣排列，部分區(qū)域瘤細(xì)胞少胞漿形態(tài)幼稚的裸核樣片中密集排列伴片狀壞死。免疫組化：所有患者Vimentin(肉瘤+),4例患者CKP(癌+)，5例患者CK8(+)，1例患者SMA(+),4例患者Ki-67(+)。其中病例5為二次手術(shù)二次病理檢查，第一次病理診斷為中分化肝細(xì)胞癌，第二次病理診斷為PHCS。病理圖見圖2。

圖2a HE×100 左上部分為癌區(qū)域：瘤細(xì)胞呈梭形或卵圓形，胞漿少，異型性顯著，核分裂像易見，局灶可見瘤巨細(xì)胞，部分區(qū)壞死，其余部分為肉瘤區(qū)域：多角形卵圓核瘤細(xì)胞呈實(shí)性片巢狀或假腺樣排列，部分區(qū)域瘤細(xì)胞少胞漿形態(tài)幼稚的裸核樣片中密集排列伴片狀壞死。癌區(qū)域與肉瘤區(qū)域相互獨(dú)立，無移行。2b： CKP(+)(癌+)×100，灶形表達(dá)。2c：Vimentin(肉瘤+)×400，灶形表達(dá)。2d：Vimentin(癌-)×400，陰性。

結(jié) 果

一、診治經(jīng)過

所有患者均行外科手術(shù)；83.3%行放療、化療或靶向治療。具體治療措施：2例術(shù)前行TACE，1例術(shù)前有肝癌切除治療史，4例術(shù)后行TACE，1例患者術(shù)后行TACE+放療，1例患者術(shù)后行放化療。

二、預(yù)后

采用電話隨訪所有患者，無失訪者，隨訪截至 2021年 9月，隨訪 1.0～26.1個(gè)月。隨訪截止僅有一例存活，術(shù)后生存期為13.0個(gè)月，余患者其中4例存在肝、肺、腹膜、腹腔及腹膜后淋巴結(jié)不同程度的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，1例患者因未在我院定期復(fù)查所以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況不詳，其中術(shù)后最長生存期為26.1個(gè)月。6例患者中位術(shù)后生存期為9.2個(gè)月。患者具體臨床資料與結(jié)果見表2。

表1 患者實(shí)驗(yàn)室及影像輔助檢查特點(diǎn)

表2 患者具體臨床資料

討 論

PHCS國內(nèi)外文獻(xiàn)以個(gè)例報(bào)道居多，本研究回顧分析PHCS例數(shù)僅占研究者所在單位確診肝臟惡性腫瘤的病例(肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌、肝肉瘤樣癌、肝癌肉瘤、胚胎性肉瘤)總數(shù)的1.40%(6/429),確實(shí)較為罕見。6例PHCS患者中，男：女為2：1，中位年齡58.5歲，與Fengli Bin[1]報(bào)道的男性好發(fā)，發(fā)病均年齡為60.5歲，較為相符。本文患者多表現(xiàn)為消化道非特異癥狀(腹脹、腹痛)。所有患者幾乎均為就診過程中行腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位，其中1例就診時(shí)已發(fā)現(xiàn)雙肺散在轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，提示此病早期轉(zhuǎn)移發(fā)生率高。因此，PHCS早期診斷率的關(guān)鍵在于：對(duì)于存在乙肝等慢性病毒性肝炎的高危發(fā)病對(duì)象，定期腹部影像學(xué)檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位。本組PHCS患者肝功能均無異常，提示PHCS以腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增和轉(zhuǎn)移為主，對(duì)肝細(xì)胞破壞不嚴(yán)重；僅有1例患者AFP顯著升高，1例CA199顯著升高，說明本組病例PHCS惡性上皮成分來源成分較多，但也有研究報(bào)道PHCS患者的AFP升高居多，CA19-9和CA125升高較少[2]，與本組病例腫瘤標(biāo)志物表達(dá)不符合，需大樣本病例進(jìn)一步研究其腫瘤標(biāo)志物表達(dá)規(guī)律；本文患者多患有乙肝或肝硬化，由此可見肝炎病毒感染是PHCS的高危因素。

PHCS常跨肝段生長, 體積較大，為不規(guī)則狀腫塊,邊界模糊,可直接侵犯周圍組織,腫瘤的中心部分常見壞死囊變區(qū)，CT平掃上肝癌肉瘤和肝細(xì)胞癌一樣呈現(xiàn)低密度或混雜密度腫塊影；但在增強(qiáng)CT上呈輕、中度強(qiáng)化或?yàn)檫吘壪蛑行闹饾u填充強(qiáng)化、門靜脈期和延遲期腫瘤實(shí)質(zhì)呈稍低密度影[3-5],與肝細(xì)胞癌典型的“快進(jìn)快出”的影像表現(xiàn)不同。MRI上肝癌肉瘤強(qiáng)化顯著，信號(hào)不均勻，可伴周圍有大小不等的多發(fā)囊變及囊內(nèi)出血[6]。本組病例影像學(xué)診斷5例定性為肝細(xì)胞癌，1例定性為膽管細(xì)胞癌，與病理診斷不符合，提示影像學(xué)檢查對(duì)于PHCS僅能定性腫瘤，對(duì)于確診PHCS價(jià)值不大。本組PHCS大體標(biāo)本為實(shí)性灰白或灰紅實(shí)性腫塊，質(zhì)韌或質(zhì)中；免疫組化提示癌與肉瘤的多種來源與成分，從而病理確診為PHCS。完善的病理檢查是確診PHCS及提示患者與遠(yuǎn)期惡劣預(yù)后的主要手段，其中1例患者第1次手術(shù)病理確診中分化肝細(xì)胞癌，但復(fù)發(fā)后第2次手術(shù)病理診斷為PHCS，其原因可能是肝癌細(xì)胞先轉(zhuǎn)化為多潛能的未成熟細(xì)胞，再分化為肉瘤成分[8]；但PHCS組織學(xué)起源和發(fā)生機(jī)制包括“碰撞學(xué)說”、“化生學(xué)說”、“全能干細(xì)胞學(xué)說”、“間質(zhì)誘導(dǎo)學(xué)說”等多種學(xué)說[7]，尚未完全明確。隨訪本組病例中已死亡5例，術(shù)后中位生存期為9.2月，預(yù)后差。PHCS易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，對(duì)放、化療不敏感[11]，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早手術(shù)是改善預(yù)后的關(guān)鍵，對(duì)于術(shù)后轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)根治切除的患者，可采用阿霉素和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合放化療治療可以延長某些患者的生存期[12]。

綜上所述，PHCS臨床較為罕見，起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，大多數(shù)患者為上腹脹或痛，可能與腫瘤生長較大產(chǎn)生壓迫癥狀有關(guān)，癥狀特異性差，早期診斷困難，侵襲性強(qiáng)，早期轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，預(yù)后極差。老年男性患者，存在有乙肝等慢性病毒性肝炎、肝硬化病史者為PHCS高危人群，需定期進(jìn)行肝臟影像學(xué)檢查早期發(fā)現(xiàn)占位病變，AFP、CA125、CA199升高時(shí)應(yīng)增加肝臟影像學(xué)檢查頻率，提高早發(fā)現(xiàn)、早診斷率； CT增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為動(dòng)脈期呈輕、中度強(qiáng)化，延遲期呈低密度或向心性強(qiáng)化需注意PHCS可能，確診需免疫組化病理檢查。需注意的是，肝細(xì)胞癌可向PHCS轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致預(yù)后惡化。PHCS放化療等治療效果不佳，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早手術(shù)是改善預(yù)后的關(guān)鍵。