終末期原發性膽汁性肝硬化23例臨床特點分析

張麗麗 胡建華 靳華 徐輝

原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，臨床表現為乏力、皮膚瘙癢等癥狀[1]。初期以ALP、γ-GT升高，伴有高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等血脂代謝紊亂為特征。在臨床工作中發現，終末期原發性膽汁性肝硬化患者的上述生化指標有其特殊的表現，故本研究通過回顧性分析的方法探討該類患者的臨床特點。

資料與方法

一、病例選擇

納入首都醫科大學附屬北京佑安醫院2018年1月至2020年12月收治的終末期原發性膽汁性肝硬化患者23例。診斷依據為《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[1]。終末期原發性膽汁性肝硬化的納入標準：病理組織學為IV期，血清總膽紅素≥4.0 mg/dL，肝硬化且Child-Pugh 評分屬于C級[2]。排除標準：①合并其他病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、藥物性肝硬化；②臨床資料信息及化驗指標不完整者。

二、資料收集

回顧性分析終末期原發性膽汁性肝硬化患者的臨床資料，實驗室檢查包括血常規、肝功能、腎功能、凝血系列等。

三、統計學分析

結 果

一、一般資料

共納入終末期PBC患者23例，其中男性8例，女性15例，年齡為(61.70±10.16)歲，最大年齡為78歲，最小年齡為46歲。體征：黃疸23例(100%)，脾大10例(43.49%)，脾厚8例(34.78%)，脾切除術后2例(8.7%)；腹水18例(78.26%)。出現肝性腦病的有4例(17.39%)。

二、實驗室檢查

①血常規：患者血紅蛋白(Hb)在90～120 g/L范圍內的有10例(43.39%)，在60～90 g/L范圍內的有11例(47.83%)。②肝功能：堿性磷酸酶(ALP)升高11例(47.83%)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)在正常參考值范圍的有21例(91.30%)，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)輕至中度升高，患者的膽紅素水平升高以直接膽紅素升高更為顯著。23例終末期PBC患者，基線的血清白蛋白水平和前白蛋白水平均較低。③血脂系列：患者總膽固醇(TC)均未超過5.18 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)在1.0～1.6 mmol/L范圍內的有2例(8.70%)，詳見表1。

表1 23例終末期PBC患者的實驗室檢查

討 論

原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種臨床主要表現為乏力、皮膚瘙癢的慢性肝內膽汁淤積性疾病[1]。終末期PBC是指患者的病理組織學為IV期，血清總膽紅素≥4.0 mg/dL，肝硬化且Child-Pugh 評分屬于C級[2]。臨床工作中發現終末期PBC患者血清學檢查具有相對的特殊性，本文回顧性地納入23例終末期PBC，分析其臨床實驗室指標。

本研究納入的終末期PBC患者ALP升高者占47.83%(11/23)，比例低于既往研究的96%[1]；本研究ALP的最高值為195 U/L，有研究表明PBC患者早期的血清學檢查ALP平均升高幅度達正常值的3倍，升高者比例與升高幅度均低于既往研究，考慮與終末期PBC患者大部分接受熊去氧膽酸治療有關[3]。祝向華等[4]研究發現，PBC患者病程少于1年的ALP(296 U/L)明顯高于病程大于1年的ALP(171 U/L)，李京華等[5]研究發現，失代償期PBC患者的ALP水平稍低于代償期患者ALP。本研究中患者γ-GT升高占8.70%(2/23)，最高值為140 U/L，均值為(39.78±35.78) U/L。既往研究表明，早期PBC患者γ-GT平均升高幅度往往達正常值的10倍以上[3]。失代償期患者γ-GT(110 U/L)明顯低于代償期患者γ-GT(233 U/L)水平，這可能是疾病晚期肝內膽管被破環殆盡，釋放γ-GT減少所致[5]。PBC患者病程短的γ-GT水平高于病程較長γ-GT水平[4]。綜上所述，隨著PBC疾病的進展ALP、γ-GT升高幅度反而減緩，考慮一方面與疾病晚期肝內膽管被破環，ALP、γ-GT釋放減少相關，另一方面與患者接受對癥治療相關。

本研究中患者TBA (147.06±74.53) μmol/L明顯高于正常參考值。研究發現，失代償期組TBA 49 μmol/L高于代償期組24 μmol/L，病理組織檢查屬于IV期患者TBA水平高于Ⅲ期患者TBA水平，與病理分期呈正相關(P<0.05)[5-6]。以上結果均可說明隨著病情的進展，TBA水平會逐漸升高，考慮與PBC主要的病變部位位于肝內小膽管，疾病進展肝內小膽管破環增加，膽汁酸的代謝出現障礙所致。

本研究中患者的ALT [(56.13±119.05) U/L]、AST [(92.04±124.46) U/L]高于正常參考值。既往研究提示PBC早期的血清學檢查ALT、AST僅輕至中度升高[3]。肝組織病理學檢查IV期的PBC患者AST[(157.11±20.25) U/L]高于病理學檢查歸屬Ⅲ期的AST[(142.74±17.87) U/L]水平；肝組織病理學檢查IV期PBC患者ALT[(191.23±31.65) U/L]高于Ⅲ期ALT[(156.96±29.32) U/L]水平[6]。但也有研究表明，PBC病程較短患者的ALT、AST水平卻高于病程較長患者的ALT、AST水平[4]。綜上，ALT、AST水平與PBC的分期、病程長短有關，但無相對特異性。

PBC患者常伴有血脂紊亂的出現，早期的變化有高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥，隨著病情進展會演變為低密度脂蛋白(LDL)升高，高密度脂蛋白(HDL)下降，當病情進展更為嚴重時，其血脂水平下降更為明顯[7]。本研究納入患者的總膽固醇(TC)平均水平為(2.07±0.57) mmol/L，不符合高膽固醇血癥的診斷標準。本次研究對象為終末期PBC患者其血脂紊亂與早期PBC患者血脂紊亂的情況不符，主要考慮與病情進展導致的肝臟合成代謝障礙相關。本研究納入的終末期PBC患者甘油三酯(TG)濃度為(0.99±0.54) mmol/L，與既往研究結果PBC患者甘油三酯水平大多正常至輕度升高，變化不明顯的結果相一致[10]，但與施國美等[8]的研究發現PBC患者甘油三酯的濃度顯著高于健康對照組相反。HDL是血脂檢查中的重要指標之一，本研究提示終末期PBC患者的HDL-C為(0.25±0.33) mmol/L，明顯低于正常參考值，與既往研究結果一致[8]。HDL-C是慢性肝衰竭疾病進展和短期生存率的有效預測分子，其水平降低程度與疾病嚴重程度呈負相關[9]。本研究所納入的患者為終末期PBC患者，多為肝功能衰竭狀態，病情危重，故HDL-C水平明顯低于參考值下限。

隨著檢驗技術的進步，RBP和PA越來越受到臨床重視，為肝臟疾病患者的病情發展提供了更為全面準確地判斷[11]。RBP相對分子質量為21 000為一種較小的親脂載體蛋白，半衰期僅3～12 h，可更敏感地評估肝分解及合成代謝情況，具有較高的生物特異性[12]。PA是一種半衰期較短的由肝臟細胞生成的白蛋白，在肝臟內生成后即可迅速于外周血中檢出[13]。本研究結果顯示視黃醇結合蛋白(RBP) (6.46±4.57) mg/L，前白蛋白(PA) (51.00±19.24) mg/L，明顯低于正常參考值下限，考慮終末期PBC患者肝硬化失代償期狀態，肝組織合成、分解以及代謝功能明顯下降相關。本研究結果表明終末期患者TP [(58.44±11.02) g/L]、ALB [(26.10±6.46) g/L]均明顯低于正常參考值。與既往研究結果提示失代償期組ALB(31g/L)低于代償期組ALB(37 g/L)[5]；肝組織病理學屬于IV期患者TP、ALB[(37.30±8.75) g/L、(30.23±2.92) g/L]低于Ⅲ期患者TP 、ALB[(45.76±9.79) g/L、(33.81±3.52) g/L]水平相一致[6]。這說明病情進展導致肝功能進一步下降，肝組織病理進一步進展，與患者的蛋白水平關系密切。

綜上所述，終末期PBC患者的轉肽酶、轉氨酶、血脂水平以及蛋白水平與早期PBC患者明顯不同，具有其特殊的表現形式，通過分析總結23例終末期PBC的實驗室檢查，明確了其化驗檢查的特征，為臨床工作提供些許資料，但樣本量相對較少，有待進一步擴大樣本量進行研究。