貝伐珠單抗聯合TACE治療中晚期肝細胞癌的臨床療效觀察

李龍 鄭振東 杜成 劉渤娜

目前除了通過外科方式將病灶切除外，肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)也是治療HCC的主要方法之一。單純采用TACE會刺激殘存病灶組織表達血管內皮生長因子，從而加速腫瘤組織新生血管的產生，臨床上大多利用TACE和索拉非尼聯合治療的手段，達到腫瘤新生血管的抑制[1]。但是索拉非尼藥物對伴有門靜脈癌栓的患者治療效果不好[2]。而貝伐珠單抗作為單克隆抗體靶向藥物，進入血液后可以讓血管內皮生長因子的產生出現一定的抑制，早期的臨床研究發現貝伐珠單抗在不可切除的HCC治療中客觀緩解率至少達到一成[3,4]。本研究對比TACE和貝伐珠單抗聯合使用與單純TACE的臨床治療效果，現報告如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2018年1月至2019年11月在北部戰區總醫院腫瘤科治療的100例中晚期HCC患者。納入標準：①病理診斷為HCC；②臨床資料完整；③未實施放、化療等；④至少有一個能夠通過CT 或MRI 測量的病灶；⑤因腫瘤的原因無法實施介入治療或已出現了遠處轉移情況；⑥中期、進展期等無法實施根治性治療的患者(無門靜脈主干栓塞、無臟器功能障礙等)；⑦血液、心臟等檢查正常，Child 分級

二、治療方法

TACE組患者利用Seldinger方式將股動脈穿刺直到肝固有動脈的遠端位置后進行造影，確定具體腫瘤所處的位置和供血的動脈方向后，將4 mg的雷替曲塞注入導管內，然后把2.7 F微導管置入腫瘤組織的供血支，越過膽囊動脈分支，將6 mL罌粟乙碘油、40 mg洛鉑以及30 mg的鹽酸表柔比星注入導管內，實施肝動脈栓塞治療，待血管中的血流變緩后停止，再次造影，腫瘤染色消失后，閉塞供血動脈。聯合組前期處理同TACE組，術后15 mg/kg貝伐珠單抗靜脈滴注。貝伐珠單抗主要的不良反應表現為出血、高血壓、蛋白尿。若出現了嚴重的不良反應，立即停藥并對癥治療。

三、療效判定和隨訪

全部患者每間隔30 d(約1個療程)復查AFP，并利用MRI 增強聯合mRECIST判定治療后控制病灶的具體情況。主要包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)以及疾病進展(PD)，PD指治療后患者的靶病灶寬度增幅至少2成，甚至發現新病灶。腫瘤控制率(DCR)=疾病穩定率+部分緩解率+完全緩解率，客觀緩解率(ORR)=部分緩解率+完全緩解率。

四、統計學分析

結 果

一、治療效果對比

根據3個療程治療后的MRI增強結果得出，TACE組PD共16例，SD共17例，PR共9例，8例CR，ORR為35.00%，DCR為68.00%；聯合組PD共8例，SD共7例，PR共20例，CR共15例，ORR為70.0%，DCR為84.00%，兩組數據對比，ORR和DCR差異均明顯(χ2=4.856、3.256，P=0.025、0.034)。

二、治療前后AFP濃度變化對比

經過3個療程治療后，全部患者的AFP 濃度下降，治療前后差異明顯(P<0.05)，治療后兩組AFP 濃度差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組患者AFP濃度變化(ng/mL，±s)

三、生存率和中位生存時間對比

聯合組患者6個月生存率為90%(45/50)，高于TACE組的58%(29/50)，差異有統計學意義(χ2=4.726，P=0.032)，聯合組患者18個月生存率為50%(25/50)，高于TACE組的18%(9/50)，差異有統計學意義(χ2=4.115，P=0.041)。Kaplan-Meier分析顯示TACE組患者中位生存時間為9個月，聯合組患者中位生存時間為18個月，兩組對比差異有統計學意義(χ2=7.012，P=0.007)。

討 論

在惡性腫瘤細胞的生長過程中，血管生成是腫瘤發生的關鍵驅動因素[5]。血管內皮生長因子對腫瘤新生血管的生成發揮著重要作用，其可以特異性結合組織上皮細胞的兩種不同受體，激活下游的傳導途徑，讓血管大量新生[6]。貝伐珠單抗作為人源化重組免疫球蛋白，是最廣泛的抑制血管生成抗體。研究表明貝伐珠單抗具有持久的清除半衰期，有助于持續控制腫瘤生長[7]。精確的VEGF抑制，有助于促進聯合治療，避免多通路抑制治療策略中常見的“非靶點毒性”的出現[8,9]。貝伐珠單抗通過抑制新生血管生長，持續控制腫瘤生長；通過降低血管通透性減少腹水和積液[10]。其適應證主要有復發性的非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、膠質母細胞瘤、復發性或轉移性宮頸癌、上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌等。貝伐珠單抗通過結合血管內皮生長因子，阻止其和1型2型特異性受體結合，降低血管滲透性，抑制新生血管產生，作為HCC中晚期患者的一線治療藥物是有效且安全的[11,12]。

本研究中，聯合組ORR、DCR以及半年和18個月生存率均顯著高于TACE組。Kaplan-Meier分析顯示聯合組患者中位生存時間長于TACE組，提示貝伐珠單抗聯合TACE在中晚期HCC治療中的效果均好于TACE的單純使用。TACE單純治療，雖可以讓腫瘤供血血管發生栓塞，但卻能夠讓殘存病灶過度表達血管內皮生長因子，加速新生血管產生，誘發病情。聯合使用貝伐珠單抗后，貝伐珠單抗靶向結合血管內皮生長因子，阻止其與特異性的受體結合，達到抑制血管生成。另外，相較于單獨給藥，貝伐珠單抗聯合化療能將抗腫瘤效果提高，這可能是因為貝伐珠單抗能夠緩解腫瘤組織之間的壓力，進一步增強腫瘤內部化療藥的滲透作用[13]。

聯合組和TACE組治療前后的AFP水平差異均有統計學意義，證實了兩種方式都可以降低AFP水平，但治療后兩組間AFP水平無顯著差異，原因可能是：觀察時間較短，且樣本量偏小，尚不能體現出兩種治療方法的差異性。

HCC的中晚期聯合用藥治療日益受到重視，本研究證實了聯合用藥治療的有效性，TACE聯合貝伐珠單抗治療中晚期HCC遠期的療效及相關的不良反應需要進一步擴大樣本量或多中心臨床試驗來證實。目前阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗作為一線治療HCC已經獲得FDA批準，未來是否可以與TACE聯用值得期待。