乳糜性腹腔積液的診治進展

陽韜 蔣龍鳳 李軍

乳糜性腹腔積液(CA)是指腹腔內乳白色、富含甘油三酯(>200 mg/dL)的腹腔積液。CA根據病因還可以分為先天性CA和繼發性CA，因先天性CA(CCA)多發生在3個月內的嬰兒中，通常與先天性淋巴管發育異常有關[1]，故本文不展開討論。對于繼發性CA又可分為創傷性(如：外傷、醫源性損傷等)和非創傷性(如：肝硬化、感染、惡性腫瘤、炎癥、自身免疫性疾病、藥物性等)。在西方發達國家，CA的主要病因(2/3)是腹部惡性腫瘤和肝硬化，在東方發展中國家，其主要病因是結核分枝桿菌和絲蟲病感染。進一步文獻分析CA主要病因包括：淋巴管畸形(32%，CCA)，肝硬化(11%)，結核(10%)，惡性腫瘤(7%)[2]。在國內，文獻分析CA主要病因為肝硬化(23.48%)，惡性腫瘤(16.19%)，結核(11.74%)，手術(11.74%)，腎病綜合征(9.72%)[3]，與國外報道相仿，前三位病因均肝硬化、結核、惡性腫瘤，但是肝硬化導致CA比例明顯偏高，可能與我國病毒性肝炎患者基數大有關。

1982年，Press等[4]報道CA發病率約為1/20 000，此后缺乏大型流行病學數據，隨著社會和醫療水平的發展，特別是惡性腫瘤患者發病率明顯升高和外科手術的介入，以及器官移植手術的開展，CA的發病率有可能有所升高，如胰腺手術后CA發病率高達10%[5]。由于該病發病率低，國內外相關的報道及研究較少，缺乏相應的診療規范，臨床醫生對該疾病認識不足。本文就CA的最新診療進展進行綜述，旨在提高?？漆t生對該病的認識。

一、CA的診斷：

CA最常見的臨床癥狀是腹脹(81%)，其次是疼痛或腹膜炎(11%)[6]，少數患者合并體質量增加或呼吸困難。其他非特異性癥狀還包括厭食、乏力、腹瀉、水腫、惡心、淋巴結腫大、早飽、午后低熱和盜汗等。對于肝硬化患者，可能會出現黃疸、肝掌、蜘蛛痣等體征。其他的還需關注患者的惡性腫瘤史、近期腹部手術史、基礎肝病史、家族史和旅游史等。

實驗室檢查包括：血常規、肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、腺苷脫氫酶(ADA)、結核抗體、γ-干擾素試驗、腫瘤標志物等。

輔助檢查包括腹部影像學檢查、腹腔穿刺及腹腔積液實驗室檢查、淋巴管造影、淋巴鏡檢查等。(1)影像學檢查：腹部影像學(如腹部CT、MRI或B超)是腹部腫塊和腫大淋巴結的診斷必要檢查措施。CA患者行腹部CT掃描時影像學特征是脂肪液面的形成，因脂肪密度小于水的密度，會導致腹腔積液脂肪液面的形成，腹部B超可能觀察到類似影像學特征。PET-CT對腹部惡性腫瘤和淋巴瘤的診斷有一定的意義[7]。(2)腹腔穿刺術：是診斷和明確腹腔積液性質最重要的手段，必要時在B超、CT、MRI引導下腹腔穿刺術。對引流的CA進行實驗室檢查，包括腹腔積液外觀、細胞計數、生化(LDH、ADA、白蛋白、淀粉酶)、結核抗體、革蘭氏染色、腹腔積液培養、細胞學檢查和腹膜活檢等檢查。如果懷疑結核感染，應進行腹腔積液抗酸染色，其中ADA對結核性CA的診斷敏感性達到93%，特異性為94%。(3)脂蛋白電泳：通過脂蛋白電泳確定腹腔積液中含有乳糜微粒是診斷CA的一個金標準[8]。當不能進行腹腔積液脂蛋白電泳時，腹腔積液中甘油三酯水平的升高是診斷CA的另一個重要指標，最近的一項研究顯示，甘油三酯診斷CA的cut-off值為187 mg/dL (2.13 mmol/L)[9]，其敏感性和特異性高達95%。(4)淋巴管造影術：淋巴管造影術被認為是在淋巴阻塞情況下診斷CA的一個金標準。淋巴管造影和淋巴鏡檢查適用于選擇需要手術患者、評估治療效果、腹膜后腫大的淋巴結，此外還可以顯示胸導管的滲漏、瘺管形成情況。淋巴鏡檢查使用99Tc硫化銻膠體和葡聚糖體內代謝，可以準確地確定淋巴管漏的部位，輔助SPECT/CT檢查能更好地明確診斷。

二、CA的治療

(一)一般治療 CA治療的關鍵是關注患者的營養狀態，注意休息，營養支持。其治療包括：(1)高蛋白、低脂飲食，補充中鏈甘油三酯(MCT)，MCT被腸上皮細胞吸收后，以游離脂肪酸和甘油的形式通過門靜脈直接進入肝臟，不經過淋巴系統，從而減少CA的發生。建議食用椰子油、棕櫚仁油、全脂牛奶、黃油和奶酪等；避免食用含有長鏈甘油三脂的食物，如堅果、魚、肉類、橄欖油和牛油果等[2]。對于心功能不全和/或肝硬化的患者還建議低鈉飲食。(2)全胃腸外營養(TPN)支持治療，Pan等[10]在一項對58例術后CA患者的回顧性研究中，評估了奧曲肽、中鏈甘油三酯腸道飲食和TPN的臨床效果。使用中鏈甘油三酯的腸內營養比TPN更好，因此TPN適合不能進食患者聯合藥物治療。

(二)藥物治療

1. 奧利司他：一種胃和胰腺脂肪酶抑制劑，可降低腹腔積液中的甘油三酯濃度，因此在低脂飲食和中鏈甘油三脂的基礎上聯合使用奧利司他用于治療CA具有一定的可行性[11]。

2. 奧曲肽/生長抑素：機制不清，可能通過抑制胰高血糖素和其他腸道肽介導的脾臟血管擴張來降低門靜脈壓力，同時還能減少腸蠕動和脂肪的吸收，降低胸導管中甘油三酯的濃度并抑制淋巴管中淋巴液流動；因此成功應用于繼發于胰腺炎、惡性腫瘤、肝移植術后、門靜脈血栓和特發性CA患者，且早期應用奧曲肽效果更好[10]。

3. 利尿劑：減輕容量負荷，從而減低靜水壓，減少腹腔積液形成，用于肝硬化和心臟相關CA的患者，但要注意電解質平衡。

(三)介入治療

1. 淋巴管造影術+栓塞術：多個單中心淋巴管碘油造影+栓塞術對CA具有一種安全、相對有效和微創的方法[12-13]，陽性率為64%～86%。有文獻報道82例有具體手術信息的患者，其中60例患者的手術中出現了造影劑滲漏(73%)；82例患者中的40例進行了無栓塞的淋巴管造影，有28例停止了滲漏(70%)；42例患者使用了線圈、膠水或粘液劑進行栓塞治療，有37例(88%)治療成功[14]。雖然不同的中心技術水平存在差異，但可以看到單純的診斷性淋巴管造影中有70%的患者出現類似栓塞治療的效果，其機制尚未完全闡明，有人認為在手術過程中，造影劑誘發外滲的炎癥和肉芽反應引發瘺口堵塞，從而減少滲漏。對于栓塞材料也進行了新的探索，Kwon等[15]最近使用LPA膠栓塞術，有可能成為腹膜后手術后處理CA的一種有效的治療方法。淋巴管內球囊逆行腹腔淋巴管造影術(BORAL)和栓塞術(BORALE)為診斷和治療CA及淋巴管造影術無法確定的滲漏部位或栓塞失敗的患者提供了一個合理有效的方法[16]。淋巴管造影術+栓塞術作為侵入性檢查，有可能出現感染、疼痛和注射時造影劑外滲等并發癥；肺泡內出血、肺部造影劑栓塞、造影劑外滲到軟組織并導致過敏反應也有報道。

2. 經頸靜脈肝內門靜脈分流術(TIPS)：肝硬化導致CA的機制可能與繼發于門靜脈高壓的肝臟和胃腸道淋巴流動過度有關，其他保守治療無效時，TIPS和肝移植可能是最終治療方法。有文獻回顧性分析5例肝硬化并發CA的患者，接受TIPS治療后，患者平均門靜脈壓力梯度從19.9 mmHg(范圍為12～27 mmHg)下降到8.1 mmHg(范圍為3～12 mmHg)，平均隨訪時間為12.8個月(范圍為0.6～35個月)。一例患者出現TIPS功能障礙，并兩次復發CA(術后43 d和70 d)，兩次分流術后腹腔積液都得到了改善，因此TIPS可能是肝硬化CA患者一種有效和安全的方法[17]。

3．腹腔靜脈分流術(PVSs)：文獻回顧性分析1992年至2015年間使用PVSs治療難治性CA患者的臨床數據，11例患者接受了LeVeen分流術，6例患者接受了Denver分流術。30 d的死亡率、發病率和再干預率分別為5.9%、18%和12%。LeVeen分流器6個月的再干預率為9.1%，明顯低于Denver分流器的100%(P=0 .001)。在平均5.1年的隨訪期間(范圍為17 d～22.7年)，11例LeVeen分流術患者中的7例(7/11)和所有6例Denver分流術患者都需要更換分流器。11例患者共放置了25個LeVeen分流器，其通暢性中位數為215 d(范圍為2 d～9.0年)；6例患者放置了20個Denver分流器，其通暢性中位數為44 d(范圍為6～91 d)[18]，因此PVSs的Denver分流器也為CA的治療提供一種途徑。4、腹腔穿刺：腹腔穿刺是大量CA患者緩解癥狀的首選方法，但是對于因腹腔組織黏連造成的局限性CA，反復穿刺效果欠佳時，Nicholas等提供了一種新的治療思路，連續3天給局限難治性CA患者通過腹腔內導管注入組織凝血酶原激活劑(t-PA)5 mg聯合重組人阿法脫氧核糖核酸酶(dornase alfa)5 mg 第1天、第3天進行纖維蛋白溶解治療，3 d引流出近3 L乳糜性腹腔積液，5個月后隨訪CT檢查僅見少量液性暗區[19]。雖然是個例報道，同樣也為難治性CA提供一種新的治療思路。

5．支架植入術：Kumar等[20]報道了一例患有特發性慢性胰腺炎的年輕男性患者出現CA，予MCT飲食聯合奧曲肽治療無效后，在內鏡下進行了胰腺導管支架植入術，病情有所好轉。Tindale等還首次報道一例老年男性患者，由于急性胰腺炎后導致門靜脈受壓而出現難治性CA，通過門靜脈狹窄處支架植入術治療，術后隨訪完全治愈[21]。

(四)手術治療 一般保守治療無效后可以考慮手術治療。

1. 腹腔內淋巴管吻合術：對于大的腹部淋巴結畸形, 有文獻報道通過腹腔內淋巴管吻合成形術改善CA的手術方式[22]。

2. 淋巴管結扎術：對于介入治療無效，淋巴管造影仍有滲漏的情況下，外科手術行淋巴管結扎術可能是一種方法。Liu等[23]報道一例年輕的女性患者因右側卵巢發育不良行右側盆腔淋巴結清掃后出現CA，通過腹腔鏡結扎破裂的淋巴管治療成功。

3. 其他外科手術：對于繼發于惡性腫瘤或術后并發的CA，剖腹手術可用于瘺管閉合、惡性腫瘤切除，達到治療目的。

4. 改良手術技術：由于CA是部分手術后并發癥，因此外科醫生尋求改良手術方式降低術后CA的發生率，大多數病例不需要手術干預就能解決，但應采取預防措施，如在手術中對淋巴管進行細致的解剖和剪除，以防止發病[24]。在右半結腸癌患者實施手術后，與單純采用擴大的D3腸系膜切除術(D3EM)相比，D3EM聯合減脂肪飲食明顯減低了CA的發生率(41% vs 1%),且每天引流的CA量明顯減少，說明減脂飲食可以預防D3EM術后CA的發生[25](圖1)。

MCT：中鏈甘油三酯；PTN：全腸外營養支持；BORAL：淋巴管內球囊逆行腹腔淋巴管造影術；BORALE：淋巴管內球囊逆行腹腔淋巴管栓塞術；TIPS：經頸靜脈肝內門靜脈分流術；PVSs：腹腔靜脈分流術

綜上，CA是一種罕見的疾病，多繼發于創傷性和非創傷性病因。肝硬化和惡性腫瘤是其主要病因。診斷主要基于腹腔穿刺腹腔積液檢查結果，其特點是腹腔積液外觀成乳白色和甘油三酯水平升高。治療上針對病因治療，同時采用保守飲食，如高蛋白、低脂，富含中鏈甘油三酯飲食。藥物上，如奧曲肽、生長抑素、奧利司他可能在某些情況下發揮作用。對于難治性CA的病例可能需要介入治療，如栓塞、腹腔內局部抗纖溶治療；其他手術治療包括TIPS、PVSs或外科手術。難治性CA的治療仍然是一個重大挑戰，如目前唯一可用的PVSs的Denver分流器，其中位通暢期<2個月，而且需要經常更換，只能使1/3的患者短期間歇性的臨床獲益[21]，因此迫切需要改進技術來設計新的分流器，開發新的療法，或采用新技術來治療CA。因CA發病率低，且治療方法多為個案報道、單中心小樣本研究為主，缺乏大樣本、多中心、隨機、對照研究，而CA結局取決于病因，因此臨床醫生需要進一步提高對該病的認識，治療策略需要相應的個性化。