用循證觀點看待肝硬化門靜脈血栓診治中的爭議

車瑩 黃曉銓 陳世耀

門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干及其分支血栓形成，是肝硬化的常見并發癥之一。PVT在肝硬化患者的患病率為5%～20%，與肝病程度密切相關[1]。

一、肝硬化PVT診斷及分類方法

PVT篩查方式首選多普勒超聲。增強CT和MRI用于明確診斷。PVT的分類常常根據其結構和功能兩方面制定分類標準，包括血栓性質、位置、程度、持續時間、臨床表現、肝臟疾病階段。表1總結了既往PVT分類和各自優缺點[1]。

急性、慢性PVT的定義一直存在爭議。由于肝硬化PVT發病隱匿，臨床上常常難以確定血栓形成時間。2020年我國肝硬化門靜脈血栓管理專家共識提出根據有無PVT相關的臨床癥狀(急性腹痛、惡心、嘔吐等)進行分期，將PVT分為急性和非急性[2]。及時發現并處理急性門靜脈血栓可改變預后。

血栓位置與門靜脈高壓相關并發癥治療效果相關。我們先前的研究發現，門靜脈主干及左右分支血栓、腸系膜上靜脈血栓增加內鏡治療后再出血率，但脾靜脈血栓不影響內鏡治療后的出血情況[3]。

Ellen通過分析16例前瞻性和63例回顧性收集的肝硬化非腫瘤性門靜脈血栓患者的病理特征，發現肝硬化PVT的性質是血管內膜纖維化，僅有1/3的病例存在富含纖維蛋白的血栓[4]。該研究提出新的觀點——PVT導致肝硬化門靜脈血管狹窄，抗凝治療僅對含有纖維蛋白的血栓有效，預防門靜脈內膜纖維化應是未來治療的重點。不過該研究以回顧性病例為主，并且血栓來自于肝門，無法代表整體的血栓。目前需要針對不同部位采集的門靜脈血栓進行大樣本前瞻性多中心分析研究，并通過抗凝等干預措施來驗證。

二、肝硬化PVT形成的危險因素

肝硬化合并PVT的發病機制存在爭議，除Virchow血栓形成三要素(血流速度改變、高凝狀態和血管壁損傷)，NSBBs的應用、內鏡下硬化劑或者組織膠治療、炎癥反應也參與肝硬化PVT的形成。根據2013年一項納入130例病毒性肝炎肝硬化患者的前瞻性研究，門靜脈最大的側支循環(門體分流)血流速度>10 cm/s和血流量> 400 mL/min會導致PVT的年發病率增加2～3倍，由于門靜脈側支循環的開放，會減少入肝臟門靜脈血流，從而增加PVT風險[5]。2021年Turon等[6]的一項納入369例肝硬化患者的前瞻性隊列研究發現，門靜脈流速<15 cm/s，血小板計數減少(脾功能亢進)和食管胃靜脈曲張破裂出血史是PVT形成的獨立危險因素。非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)可降低門靜脈血流速度，理論上導致肝硬化PVT發生風險增加。一項基于系統回顧和meta分析發現，NSBBs的應用使肝硬化患者PVT發生風險增加了4.62倍，證明NSBBs與PVT的發生存在正相關[7]。但該篇文章納入的9項回顧性研究異質性較大，未考慮NSBB使用、靜脈曲張出血和靜脈曲張程度的動態變化。2018年一項納入108例肝硬化患者的前瞻性縱向研究中，通過矯正心率和門靜脈流速等潛在影響因素，發現NSBBs是肝硬化患者PVT形成的獨立危險因素(HR10.56; 95%CI: 1.35～82.73，P=0.025)[8]。與之相反，在Turon的研究中，NSBB 的使用與PVT 的發展無關(HR0.745；95%CI: 0.154～3.60；P=0.71)[6]。

肝硬化患者體內抗凝與促凝系統處于動態、不穩定的再平衡狀態，即“抗凝-促凝再平衡”，該平衡在門靜脈系統容易向高凝狀態傾斜。一項納入53例肝硬化患者的回顧性研究提示，血栓調節蛋白與PVT形成有一定相關性(HR：8.354；90%CI：1.475～47.305；P = 0.009)[9]。但目前血液高凝狀態與PVT之間的關聯尚不明確，需要進一步研究來闡明肝硬化中復雜動態的凝血過程在PVT發生、發展中的潛在機制。

表1 肝硬化門靜脈血栓分類

全身系統炎癥狀態在門靜脈血栓形成中也發揮重要作用，我們前期研究發現，肝硬化PVT患者血清炎癥因子IL-6、TNF-α水平顯著高于無PVT患者[10]。Carnevale等[11]發現，肝硬化患者中腸道菌群產生的脂多糖與Toll樣受體4結合，通過激活參與W-P小體形成與釋放的AP1、Rab3B和Rab27A三種蛋白質，刺激內皮細胞分泌凝血因子Ⅷ和vWF，有利于形成高凝狀態來促進PVT形成。

脾切除術/脾栓塞是我國肝硬化PVT最常見的危險因素。一項對2 826例肝硬化患者的回顧性隊列研究發現，肝硬化患者接受脾切除術(OR=6.50；95%CI：4.11～10.11；P<0.001)、接受內鏡下硬化劑治療(OR=3.34; 95%CI：1.78～5.94;P<0.01)發生PVT的風險顯著增加[12]。除此之外，非酒精性脂肪性肝硬化患者PVT發病率更高(OR=1.55; 95%CI:1.33～1.81;P<0.001), 可能與凝血酶生成增加和纖溶亢進有關[13]。

三、PVT對肝硬化預后的影響和爭議

PVT影響肝移植手術成功率及術后死亡率，但對肝硬化患者預后的影響仍不明確。Luca等[14]報道了肝硬化PVT患者存在穩定/進展性血栓的死亡率比存在再通性血栓顯著增加(39.1% vs 15.8%)。我國專家共識指出，PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者預后[2]。肝硬化PVT患者的相關并發癥(肝性腦病、腹水、出血)的發生率和死亡率都增加，但也有觀點認為，PVT是肝硬化嚴重程度的標志，與疾病進展無關。一項納入1 243 例肝硬化患者的前瞻性多中心研究顯示，PVT與肝硬化失代償期的發生和肝臟疾病的進展沒有明顯的相關性，69%(70/101)肝硬化PVT患者可出現自發性血栓再通[15]。但該研究納入人群大多是代償期肝硬化患者，75%PVT為非閉塞型。對于失代償期肝硬化患者，Zhang等[12]研究發現，PVT對肝硬化患者1年內死亡率沒有影響。但這項研究納入人群存在一定異質性，其中1/3的PVT患者與脾切除術/脾栓塞有關，患者隨訪時間較短且未進行前瞻性隨訪，PVT組患者肝硬化嚴重程度較無PVT患者更輕微。PVT 對肝硬化病程及預后的影響仍有待更多證據。

四、PVT的治療和方向

目前關于PVT對肝硬化患者預后的爭議影響臨床上抗凝治療的推薦。2019年一項納入182例肝硬化PVT患者回顧性研究發現，抗凝組和未抗凝組的出血風險差異無統計學意義，抗凝治療可以降低患者死亡風險(HR：0.30，95%CI：0.10～0.91，P=0.014)，表明抗凝治療對肝硬化PVT是安全有效的[16]。但該研究中抗凝治療人群比未抗凝治療組肝功能更好，且并非所有接受治療的患者都接受了足劑量抗凝治療，存在患者選擇的偏倚風險。一項納入13項研究(6 005例患者)的meta分析顯示，抗凝治療顯著提高門靜脈血栓的再通率(OR：4.29; 95%CI： 3.01～6.13)，減少血栓加重風險(OR：0.26; 95%CI：0.14～0.49)，降低死亡風險(OR：0.53; 95%CI：0.20～1.40)，但同時也會增加出血風險(OR：1.16; 95%CI：1.02～1.32)[17]。不過研究人群的異質性和缺乏隨機對照研究設計存在嚴重偏倚。

目前肝硬化PVT常用的抗凝藥物包括肝素、華法林和新型直接口服抗凝藥物。對于失代償期肝硬化患者，特別是Child-Pugh C級患者，需謹慎考慮抗凝治療。低分子肝素(每天1.5 mg/kg或者每12 h 1.5 mg/kg)是肝硬化PVT抗凝治療的首選藥物，由于肝硬化導致肝臟合成功能障礙相關的抗凝血酶下降，低分子肝素可能會導致高于預期的抗凝效果。華法林簡便可靠，初始劑量建議每天2.5～3 mg，可逐步調整劑量，控制INR維持在2.0～3.0之間，需要定期監測凝血功能。使用新型直接口服抗凝藥物，包括直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班10 mg，2次/d或 15 mg，1次/d)和直接Ⅱa因子抑制劑(達比加群)，需要定期監測患者肝功能，在Child -Pugh B/C的患者中其安全性尚缺乏證據。一項網狀meta分析納入10項抗凝治療的研究(527例患者)，其中79.5%使用新型直接口服抗凝藥物患者血栓完全或部分再通，出血風險和死亡率與其他抗凝藥物相似。

目前臨床上常用溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑來進行全身溶栓和局部溶栓。鑒于溶栓治療存在較高的出血風險及并發癥，并且其安全有效性缺乏臨床證據，臨床上應謹慎應用。經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)對于肝硬化PVT患者安全有效，一項納入13篇研究(399例患者)的薈萃分析結果顯示TIPS 在合并肝硬化PVT患者的手術成功率為95%(95%CI: 0.89～0.98，I2=0. 57%，P<0.001)，術后門靜脈血栓再通率高達79%(95%CI：0.67～0.88；I2=0. 78，P<0.01)[18]。

然而，仍有部分肝硬化PVT患者抗凝治療后無法獲得血栓再通，抗凝及溶栓治療風險極大。肝硬化患者腸道菌群改變，菌群產生的代謝物可通過腸肝軸影響肝臟及門靜脈，導致門靜脈系統高凝狀態[11]。我們前期研究也提示，PVT肝硬化患者全身系統炎癥激活，與肝硬化PVT形成相關，腸道菌群可能作為未來門靜脈血栓預防和治療的靶點[10]。

五、肝硬化PVT患者合并食管胃靜脈曲張的處理

肝硬化抗凝治療的風險主要是食管胃靜脈曲張破裂出血和嚴重血小板減少，對于肝硬化PVT患者合并靜脈曲張的處理具有挑戰性。PVT可以減少門靜脈血流，加重門靜脈高壓，導致肝功能惡化及門靜脈高壓并發癥發生風險增加。與無PVT的肝硬化患者相比，有PVT患者靜脈曲張出血的比例顯著增高(47.33% vs 19.63%)[12]。此外，在已經發生靜脈曲張出血的患者中，我們之前的研究發現，合并PVT的肝硬化患者內鏡治療后1年內再出血的風險顯著增加(HR=4.95，95%CI: 2.05～11.95，P<0.01)[3]。最近的一項隨機對照臨床研究表明，在肝硬化PVT阻塞程度>50%的患者中，經頸靜脈肝內門體分流術組與內鏡下套扎術+普萘洛爾組相比，靜脈曲張破裂出血的發生率顯著降低(1年再出血率15% vs 45%，2年再出血率25%vs 50%;HR=0.28,95%CI：0.10～0.76，P=0.008)，門靜脈血栓再通率更高(95%vs 70%;P=0.03)和血栓復發率明顯降低(5%vs33%;P=0.06)，但對生存率影響差異不大[19]。這可能主要歸因于 TIPS可在肝內建立門體分流以加快門靜脈血液回流速度，促進了殘留的非閉塞性血栓的機械溶解(“沖刷效應”)，并且NSBBs的應用會增加PVT形成的風險。對于伴有靜脈曲張的肝硬化PVT患者，需在預防上消化道出血措施實施后盡早啟用抗凝治療，若長期使用NSBBs可適當延長抗凝治療時間。對有靜脈曲張破裂出血史的肝硬化PVT患者，在內鏡二級預防治療后盡早啟動抗凝治療。對于合并靜脈曲張破裂出血的肝硬化急性癥狀性PVT患者，需要在控制出血后及時抗凝治療。對于不適合接受內鏡下治療的患者，應盡評估是否接受TIPS治療。

PVT阻塞程度<50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可以每3個月隨訪觀察，若血栓累及腸系膜靜脈或患者準備肝移植則考慮啟用抗凝治療。若PVT阻塞程度≥50%則首選抗凝治療。TIPS在以下情況下可以考慮作為一線治療：(1)存在門靜脈高壓癥的嚴重并發癥(例如靜脈曲張出血、難治性腹水)；(2)抗凝治療無效；(3)存在抗凝禁忌證[1]。

需要更多的前瞻性、多中心、大樣本研究，建立肝硬化PVT風險預測模型，根據診斷分類方法制定個體化治療方案。臨床應重視對伴靜脈曲張的肝硬化患者進行PVT早期篩查與隨訪，個體化評估抗凝治療的風險獲益比，提高肝硬化患者的生存預后。