《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》重點修訂內容深入解讀

賴榮陶 黃燕 陳爾真 寧光 瞿介明 謝青

2022年3月15日，我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》發布。新版診療方案從患者早期診斷、規范診治到出院標準調整等全程化管理均發生了顯著變化。新方案基于科學務實的循證醫學證據制定，國家衛健委醫政醫管局第一時間發布了新版診療方案修訂要點。

一是優化病例發現和報告程序。在核酸檢測基礎上，增加抗原檢測作為補充，進一步提高病例早發現能力。同時提高疑似病例診斷或排除效率，要求疑似病例或抗原檢測結果為陽性者，立即進行核酸檢測或閉環轉運至有條件的上級醫療機構進行核酸檢測。核酸檢測結果為陽性者，進行集中隔離管理或送至定點醫院治療，并按照規定進行網絡直報。

后疫情時代，快速診斷對于應對COVID-19流行至關重要。檢測SARS-CoV-2感染的主要方法有三種：(1)PCR分子檢測：在檢測病毒RNA時具有高度敏感性和特異性，被WHO推薦作為確診有癥狀患者和啟動公共衛生措施的依據；(2)抗原檢測：抗原檢測可快速直接檢測人體樣本中病毒顆粒的表面蛋白，盡管它們不如分子檢測敏感，但抗原檢測具有操作簡捷、結果報告快、成本低廉以及能夠檢測出潛在感染人群的優點。用于篩查感染風險較高的個體，保護臨床易感人群，促進經濟復蘇；(3)抗體檢測：隨著疫苗的推出，抗體檢測(檢測宿主對感染或疫苗接種的反應)可以成為有用的監測工具，為公共政策提供信息，但其保護能力及持續時間仍不清楚，不應用于提供免疫證明。在SARS-CoV-2感染的早期，尤其是感染后2～5 d，病毒載量較高，運用抗原檢測的方法，通常能篩查出早期潛在的感染者。三種SARS-CoV-2診斷試劑在診斷過程中各有優勢，優缺點對比見表1。

表1 PCR分子檢測、抗原檢測、抗體檢測的優缺點對比

二是對病例實施分類收治。根據各地反映的“奧密克戎變異毒株患者以無癥狀感染者和輕型病例為主，大多不需要過多治療，全部收治到定點醫院會占用大量醫療資源”等意見，進一步完善了病例分類收治措施：

1.輕型病例實行集中隔離管理，相關集中隔離場所不能同時隔離入境人員、密切接觸者等人群。隔離管理期間應做好對癥治療和病情監測，如病情加重，應轉至定點醫院治療。

2.普通型、重型、危重型病例和有重型高危因素的病例應在定點醫院集中治療，其中重型、危重型病例應當盡早收入ICU治療，有高危因素且有重癥傾向的患者也宜收入ICU治療。

2021年11月9日，南非首次從新冠病例樣本中分離出一種新冠病毒變異株。11月26日，世界衛生組織將其命名為奧密克戎(Omicron)變異株。我國香港2021年11月27日首次報道該輸入變異株，12月9日輸入我國內地。目前，奧密克戎變異株已成為全球優勢流行株。南非豪登(Gauteng)省奧密克戎流行地區一項基于血清學研究和病例數據的真實世界研究分析了大規模人群奧密克戎流行的情況(調查共抽樣7 010人，其中1 319人已接種新冠疫苗，占18.8%)。結果顯示，新發病例中有98.4%為奧密克戎感染。同時發現，疫苗接種者的抗體陽性率更高(93.1% vs 68.4%)，抗體陽性率是未接種人群的1.36倍。研究團隊深入分析該省新冠感染趨勢，顯示與前三波疫情相比，在以奧密克戎變體為主的第四波疫情期間，發病率增加比此前任何一波都要更快，但下降速度似乎也更快，而死亡總數則低于前三波疫情(圖1A)；根據年齡分層，老年患者死亡率高于其他年齡組，且多發生于有合并癥的高齡患者中(圖1B)[1]。

1A從大流行開始直至2022年1月12日，病例數、住院人數、記錄的死亡人數和超額死亡人數趨勢。與前三波疫情相比，第四波疫情每日病例(黃色)人數增加、每周住院(藍線)人數下降、每日死亡(灰線)和每周超額死亡*(紅線)人數也有下降趨勢。1B 不同年齡組住院率和死亡率均明顯下降，老年組新冠患者死亡率較其他年齡組高。

其中超額死亡是指在流行病學研究中，估計疫情期間的超額死亡人數Excess Deaths，用于準確評估疫情大流行的真正傷害程度。即在特定時間段內觀察到的死亡人數與過去同一時期歷史平均死亡人數相比，由于各種原因而導致的超出預期的死亡人數。對超額死亡人數的估計能夠提供可能與新冠肺炎疫情有關的死亡負擔信息，包括直接或間接歸因于新冠肺炎的死亡。

來自我國的數據顯示，截止2022年3月25日24時，現有確診病例27 312例(其中重癥病例50例)，95%以上的患者是無癥狀感染者和輕型病例。因此綜合國內外數據證明奧密克戎變異毒株傳播速度快，毒力相對低，輕癥占多數，甚至無癥狀，不需過度治療。

三是進一步規范抗病毒治療。將國家藥監局批準的兩種特異性抗新冠病毒藥物寫入診療方案，即：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(PF-07321332/利托那韋片)(Paxlovid)和國產單克隆抗體(安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液)。

新批準的藥物PF-07321332是一種針對SARS-CoV-2的3-糜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白酶Mpro (3CL)，主要功能是抑制病毒復制。當SARS-CoV-2入侵細胞后，利用細胞內物質合成自身復制必需的兩條超長復制酶多肽pp1a和pp1ab，3CL在復制酶多肽上有至少11個切割位點，只有當這些位點被正常切割后才能啟動病毒的復制。PF-07321332能阻斷主要的蛋白酶，發揮抑制病毒復制的作用。但由于它經過CYP3A4在肝臟代謝非常快，因此將PF-07321332和CYP3A4抑制劑利托那韋聯用可以更好地維持血藥濃度。一項納入2 246例新冠患者的2-3期雙盲、隨機、對照試驗顯示PF-07321332/利托那韋治療有癥狀的COVID-19患者，導致進展為嚴重COVID-19 的風險比安慰劑低89%(圖2)，安全性尚可[2]。

圖2A癥狀出現后 3 d內和 5 d內接受或不接受單克隆抗體治療對比。圖2B癥狀出現后 5 d內接受治療的患者中，截至第28天發生 COVID-19 相關住院或任何原因死亡的患者的累積百分比。使用Kaplan-Meier法估計每個治療組的累積百分比。在對該人群的最終分析中，PF-07321332/利托那韋組(紅線)患者(8/1 039,0.77%)較安慰劑組(綠線)患者(66/10 466,31%)因COVID-19住院或在第28天死亡風險明顯降低(P<0.001 )。

因此抗病毒藥物聯合使用可能增強療效并降低病毒耐藥風險，也許奈瑪特韋/利托那韋與其他口服抗病毒藥物(如molnupinavir)聯合用藥治療COVID-19也是未來治療方案探索的方向之一。

安巴韋單抗/羅米司韋單抗是我國首家獲批的自主知識產權新冠病毒中和抗體聯合治療藥物。SARS-CoV-2感染人體細胞取決于病毒刺突蛋白受體結合區域(RBD)與宿主細胞上血管緊張素轉化酶2(ACE2)受體的結合。阻斷新冠病毒RBD與人體細胞ACE2受體的結合是防止感染的關鍵。我國研究團隊確定了一對活性最高、互補性超強的中和抗體P2C-1F11/P2B-1G5，作為全人源IgG1抗體，半衰期在20 d左右，可結晶段(Fc)是抗體與效應分子或者細胞相互作用的部位，Fc段與抗體的半衰期密切相關。對P2C-1F11/P2B-1G5的Fc段進行YTE改造后抗體半衰期時間延長，并降低與 Fc-γ受體的結合親和力，降低抗體依賴性增強，最后形成安巴韋單抗/羅米司韋單抗。

理論上兩種抗體聯用能降低治療中產生耐藥病毒株的風險，同時更有可能對多個新發變異株保持中和活性。具體的臨床治療效果需要更多高水平的臨床研究予以進一步證實。

四是調整解除隔離管理、出院標準以及解除隔離管理、出院后注意事項。國內有關研究顯示，處于恢復期的感染者在核酸Ct值≥35時，樣本中未能分離出病毒，密切接觸者未發現被感染的情況。據此，新版診療方案將解除隔離管理及出院標準中的“連續兩次呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)”修改為“連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測N基因和ORF基因Ct值均≥35(熒光定量PCR方法，界限值為40，采樣時間至少間隔24 h)，或連續兩次新型冠狀病毒核酸檢測陰性(熒光定量PCR方法，界限值低于35，采樣時間至少間隔24 h)”。將“出院后繼續進行14 d隔離管理和健康狀況監測”修改為“解除隔離管理或出院后繼續進行7 d居家健康監測”。

大家關心的核酸Ct值是什么呢？1996年美國Applied Biosystems公司推出了熒光定量PCR技術，它通過熒光染料或熒光標記的特異性探針，對PCR產物進行標記跟蹤，實時在線監控反應過程，結合相應的軟件可以對產物進行分析，計算待測樣品模板的初始濃度。Ct值中的C代表Cycle，T代表Threshold，又稱循環閾值。Ct值的含義是每個反應管內的熒光信號達到設定的閾值時所經歷的循環數。在檢測SARS-CoV-2病毒時，Ct值與樣品中存在的核酸量成反比，Ct值越高，病毒量越低；Ct值越低，病毒量越高。一項法國的研究顯示，病毒分離培養陽性率隨Ct值的升高而穩步下降，Ct值≥34的樣本中幾乎沒有成功培養出活病毒(圖3)[4]。

圖3 SARS-CoV-2 PCR檢測陽性的患者鼻咽標本的病毒培養陽性百分比與Ct值的關系

另一項研究指出在患者出現明顯癥狀14 d后，90%樣本的Ct值>30，并均無法分離培養出新冠病毒(圖4)，意味著樣本內幾乎沒有病毒或病毒載量極低[5]。

圖4 癥狀出現時間、病毒分離培養陽性與SARS-CoV-2 PCR Ct值的散點分布(紅點表示陽性病例幾乎都在Ct值<30的范圍內)。

世界衛生組織(WHO)認為在輕中度患者出現癥狀約10 d后，危重和免疫功能低下患者約 15 d后，患者基本沒有傳染性。為此，WHO于2020年5月27日修改建議提出：在患者癥狀出現后隔離10 d，加上至少3 d的無癥狀觀察后可停止隔離。而對于無癥狀患者，WHO建議在PCR檢測呈陽性10 d后即可停止隔離觀察。另外，WHO同意采用連續PCR檢測陰性來排除患者，但一些恢復期患者存在PCR檢測長時間陽性，這并不意味著這些患者依然具有傳染性(圖5)[6]。

圖5 SARS-CoV-2 感染時間線

新版方案是基于科學研究及WHO建議，并結合我國的實際情況作出的相應調整。根據流行病學特點，適時修改病例實施分類收治方案，靈活、科學的調整抗疫策略；隔離和出院標準的調整也更加體現了科學的防控策略，有利于醫療資源的合理調配，避免醫療擠兌。