糖皮質激素治療對細支氣管炎患兒長期生長發育的影響

扎依旦·艾力 阿布來提·阿不都哈爾

（新疆醫科大學第一附屬醫院兒科，新疆烏魯木齊 830000）

細支氣管炎是發達國家2歲及以下兒童住院的主要原因，預計在全球72個主要國家中每年導致5歲以下2 080萬人發病，180萬人入院治療和超過4萬人死亡［1］，給患兒家庭及社會帶來極大的健康和經濟負擔。據報道，33%的西班牙新生兒會在出生后1年內罹患細支氣管炎，且該病在美國每年就導致約17.3億美元的治療開銷［2-3］。糖皮質激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、潑尼松等作為抗炎藥物有利于減輕氣道阻塞，因而常用于氣道炎癥性疾病的治療［4］。但對于單純性細支氣管炎的糖皮質激素治療仍存在許多爭議，許多指南及研究指出糖皮質激素并未給細支氣管炎患兒帶來足夠的短期獲益，因而不推薦使用糖皮質激素［5-6］。但據報道，仍有60%的細支氣管炎患兒在入院期間接受了糖皮質激素治療［7］。幼兒的糖皮質激素使用往往帶來生長抑制、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制和骨量流失等問題，哮喘患兒長期使用糖皮質激素已被證實會給患兒生長發育帶來永久性的不利影響，但細支氣管炎患兒的糖皮質激素使用對生長發育的影響仍不明確［8-9］。因此，明確糖皮質激素對細支氣管炎患兒的長期影響有利于指導臨床醫生的合理用藥；并且為細支氣管炎的臨床治療提供客觀的循證學證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年2月至2018年3月于我院經糖皮質激素治療的細支氣管炎患兒143例為研究對象。納入標準：（1）入院時年齡≤1歲；（2）出院時間＞3年；（3）符合美國兒科協會對兒童細支氣管炎的診斷標準，即呼吸急促、咳嗽、氧飽和分壓下降、肋間或肋下肌肉收縮、肺廣泛性啰音［10］；（4）入院期間行糖皮質激素治療且時間≥21 d；（5）病史、病歷資料完整；（6）經患兒家屬同意參與本研究。

排除標準：（1）依從性差，不能配合完成檢查；（2）合并先天畸形、胃腸道疾病、慢性腎臟病、免疫性疾病等嚴重影響生長發育的疾病；（3）合并變應性支氣管肺曲菌病、哮喘、過敏性肺炎等肺部疾病；（4）因其他原因有糖皮質激素類藥物用藥史。

1.2 研究方法

回顧性收集納入研究受試者既往病史資料，包括入院時性別、身高、體重等一般資料；病程、治療方案等病史資料。召集自愿參與研究的患兒，采集其治療后3年身高、體重等體格參數（要求受試者脫鞋并著單衣，體重精確到0.1 kg，身高精確到0.1 cm）。測試受試者血液指標，包括血清游離磷水平、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和 骨 鈣 素（osteocalcin，OC）水平。

使用Z評分對兒童生長發育情況進行評估［11］。使用WHO Anthroplus軟件分別計算各受試兒童的年齡別體重Z評分（weight for age Z score，WAZ）、年齡別身高Z評分（height for age Z score，HAZ）和身高別體重Z評分（weight for height Z score，WHZ）。對結果進行評分，評分結果被5個分值（-2、-1、0、1、2）分為6個區間，其中WAZ得分＜-2為低體重；WHZ得分＞2為肥胖，得分＜-2為消瘦；HAZ得分＜-2為發育遲緩。

1.3 統計學分析

使用GraphPad Prism 8.0.1軟件對數據進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗。計數資料采用例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入受試者143例，其中男83例（58.0%），女60例（42.0%），所有男性患兒平均身高（91±17）cm，平均體重（15.8±2.1）kg；所有女性患兒平均身高（88±20）cm，平均體重（15.1±2.1）kg。男性患兒首次入院的平均身高為（69±8）cm，平均體重為（8.1±1.3）kg；女性患兒首次入院的平均身高為（67±8）cm，平均體重為（7.8±1.0）kg，上述一般資料在不同性別患兒間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

所有患兒首次入院年齡在3～12月齡，平均年齡為（6±3）月齡；受試者糖皮質激素類藥物使用療程在21～37 d，平均糖皮質激素類藥物使用療程為（30±8）d；87例（60.8%）受試者在住院期間接受局部糖皮質激素（如布地奈德）霧化吸入，所有受試者都接受口服全身給藥（甲潑尼龍、潑尼松），且家庭用藥的主要方式為口服給藥。

2.2 受試者生長發育狀況

對受試者入組前后進行Z評分，HAZ得分＜-2作為評判患兒生長發育遲緩的指標，治療后生長發育遲緩患兒比例顯著高于治療前（P＜0.01）。將受試者按照糖皮質激素使用時間分為兩組，使用時間≥29 d的生長發育遲緩患兒比例高于使用時間＜29 d患兒，但差異無統計學意義（P＞0.05），而肥胖患兒的比例顯著增加（P＜0.05）。將受試者按照是否進行霧化吸入分為兩組，霧化吸入治療對患兒生長發育并無顯著性影響（P＞0.05）。見表1～3。

表1 治療前后Z評分比較 ［n=143，例（%）］

表2 糖皮質激素使用時間對Z評分的影響 ［例（%）］

表3 霧化吸入對Z評分的影響 ［例（%）］

2.3 血液指標檢測

將治療后受試者按照是否生長發育遲緩分為正常組和發育遲緩組，檢測兩組血清相關指標水平。結果發現發育遲緩組患兒血清IGF-1和血清磷水平顯著低于正常組（P＜0.05）。而兩組間的血清OC水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 生長發育遲緩的血清學檢測 （±s）

表4 生長發育遲緩的血清學檢測 （±s）

組別n胰因島子素1樣(n生g/L長)骨(μ鈣g/素L)血(m清g/磷L)正常組101324±6744±934±7發育遲緩組42280±5739±1021±5 t值1.9401.9762.225 P值0.0490.3210.024

3 討論

細支氣管炎是2歲以下新生兒最常見的呼吸道急性感染。最常見的病因為呼吸道合胞病毒感染，癥狀包括流鼻涕、低熱和咳嗽等，并且會導致患兒呼吸急促、煩躁和喘息［12］。由于細支氣管炎發病率高，其仍是全球臨床疾病和經濟負擔的主要原因［1-2］。糖皮質激素等作為抗炎藥物通過呼吸道發揮舒張氣管和減少纖維化的作用減輕氣道阻塞，因而常常用于呼吸系統炎癥性疾病治療。但大部分指南仍不推薦糖皮質激素治療單純性細支氣管炎，尤其是全身糖皮質激素使用［4］。糖皮質激素在緩解癥狀方面具有部分療效，據報道仍有60%的患兒在住院及出院后接受糖皮質激素治療［7］。但兒童糖皮質激素使用的長期危害并不明確，這給臨床兒童糖皮質激素的使用帶來了潛在的風險［8］。

糖皮質激素在哮喘患兒中的使用已被證實會給患兒生長發育帶來永久性的危害，包括基線生長速度下降，骨量減少和肥胖率上升，一項長期跟蹤試驗證實，兒童哮喘的糖皮質激素使用會導致成年后無法長到完全身高［13-14］。糖皮質激素被報道通過下調生長激素受體表達、抑制IGF-1生物活性、抑制膠原蛋白和腎上腺雄激素合成等影響生長［14］。但是鮮有人研究糖皮質激素對細支氣管炎患兒生長發育的影響。

從遵循受試者利益最大化出發，為避免給患者帶來不必要的傷害和風險，本實驗依據相關倫理要求，采取回顧性單臂方式進行研究。我們得出以下結論：出生后1年接受超過29 d糖皮質激素治療的細支氣管炎患兒有36%會出現生長發育遲緩，其主要表現在生長遲緩和肥胖兩方面。糖皮質激素治療時間是影響生長發育的重要因素。霧化吸入方式似乎對生長發育影響不大。并且因糖皮質激素使用導致的生長發育遲緩患兒表現出IGF-1和血清磷水平的降低。

身高發育遲緩是指身高低于同年齡、同性別人群一般平均身高2個及以上標準差的兒童。出生后2年內的身高發育遲緩通常是由于遺傳性因素或體質性生長延遲所導致的，許多病理性原因也容易導致身材矮小［15］。糖皮質激素的使用是兒童病理性生長發育遲緩最主要的原因之一，其被報道可通過抑制骨形成、氮貯留、干擾內源性生長激素分泌和抑制膠原形成等阻礙兒童正常生長發育［16］。Z評分是WHO制定的以通過身高、體重和體重指數等人體測量參數來準確評估兒童生長發育的量表，其中HAZ得分＜-2的兒童可被認為發育遲緩；WAZ得分＜-2的兒童可被認為是低體重兒童；WHZ得分＜-2的兒童可認為是消瘦，得分＞2即為肥胖［17］。在本研究結果中觀察到，對于連續使用糖皮質激素治療超過29 d的細支氣管炎患兒，36%都觀察到生長發育遲緩，這表明即使是短期的糖皮質激素使用也會給患兒帶來長期的生長發育問題，這一結論有力證實了糖皮質激素在細支氣管炎患兒中的長期危害，需要引起臨床醫生的注意。但這一現象也可能是由于疾病本身帶來的干擾，細支氣管炎也被報道會影響患兒的生長發育，因此需要進一步的驗證［18］。本研究還發現，兒童生長發育狀況與糖皮質激素使用療程密切相關，相較于短期糖皮質激素使用，療程超過29 d的患兒具有更嚴重的生長發育遲緩現象，這一結果可以佐證患兒生長發育的糖皮質激素影響假說。

糖皮質激素會影響脂質代謝導致異常脂肪沉積，使得脂肪堆積在面部和背頸區域，形成糖皮質激素樣特殊面容。據報道，每天10～30 mg的潑尼松等價物短期治療（＜3個月）就與15%～40%的脂肪代謝特征相關。如果糖皮質激素使用時間長于3個月，這一數值將上升到32%～83%。并且這一癥狀可能導致長期危害，而且具有時間相關性［19］。并且，即使是極低劑量的糖皮質激素使用也可能帶來此種不良反應。Fardet等［20］的一項研究指出，每天5 mg極低劑量的潑尼松也與脂肪堆積征相關。即使經糖皮質激素治療短至21 d，也可能導致患兒高肥胖率的發生，而且相較于以往的報道，患兒脂肪堆積現象似乎更為嚴峻，這可以通過低齡是藥源性肥胖的重要危險因素來進行解釋。

OC是一種成骨細胞衍生的骨轉換標志物，最近有研究表明其與葡萄糖代謝、糖皮質激素作用和心血管風險有關［21］。糖皮質激素在骨中會損害成骨細胞功能，從而降低OC的合成，進而引起機體胰島素抵抗，并最終導致患兒的生長發育遲滯，這一假說已在原發性腎病患者中得到證實［22］。已有研究調查吸入類固醇對骨代謝的影響，表明在糖皮質激素治療的4個月內，骨形成標志物血清OC下降了20%，而I型前膠原羧基末端前肽的表達下降了21%，糖皮質激素組的血清OC和I型前膠原羧基末端前肽水平相較于色氨酸組降低，且都具有顯著性差異［23］。本研究結果與之類似，相較于未出現生長發育遲緩的患兒，生長發育遲緩組具有更低的血清OC水平，但差異無統計學意義。可能與OC的負反饋調節機制有關，這一調節能力可能可以解釋同樣接受糖皮質激素治療的患者為何具有不一樣的生長發育結果，即在生長發育正常的患兒中，可能具有較為敏感的OC負反饋調節能力。

磷酸鹽是機體內含量最為豐富的無機鹽之一，85%（質量分數）的磷酸鹽以羥基磷灰石的形式存在于牙齒和骨骼中。無機磷是細胞外基質礦化過程中形成羥基磷灰石所需的兩種主要離子成分之一，維持生理磷酸鹽平衡對于骨骼健康具有至關重要的生物學作用［24］。糖皮質激素被報道通過抑制磷離子的轉運進而降低血清磷濃度，沙丁胺醇和氨茶堿已被證實會導致低磷血癥［25］。糖皮質激素通過抑制血清磷水平從而發揮長期的骨生長抑制作用，進而對小兒生長發育產生不良影響。本研究證實了這一結果，生長發育正常患兒的血清磷水平顯著高于生長發育遲緩患兒的血清磷水平，這表明血清磷缺乏可能是糖皮質激素抑制患兒生長發育的一個重要機制。

IGF-1也稱為生長調節素C，是一種分子結構與胰島素相似的激素，可促進骨骼肌、軟骨、骨、神經、皮膚和肺細胞等靶細胞的增長和DNA合成，在新生兒生長發育中起到極其重要的作用［26］。糖皮質激素通過抑制IGF-1信號介導蛋白質分解和合成抑制，并可能導致肌肉萎縮、骨質疏松癥、生長發育遲緩。已有研究報道在服用潑尼松龍后導致IGF-1活性相對降低約28%［27］。本研究觀察到生長發育遲緩患者IGF-1血清濃度相較于生長發育正常組更低，這可能是糖皮質激素影響生長發育的直接因素。

綜上所述，糖皮質激素治療單純性細支氣管炎會對患兒生長發育造成長期不良影響。糖皮質激素使用會增加患兒的生長發育遲緩風險，并且可能會引起肥胖問題。糖皮質激素的使用時間是導致生長發育遲緩的直接因素，并且生長發育遲緩與是否使用霧化吸入糖皮質激素無關。生長發育遲緩患者表現出IGF-1和血清磷水平的降低，這可能是糖皮質激素阻滯患兒生長發育的直接原因。因此，臨床上應該重視單純細支氣管炎患兒的糖皮質激素使用問題，盡量避免無指征、超說明書的糖皮質激素使用。