兒童遺傳代謝病的研究進展

李昱劍 綜述 闞璇 綜述

（天津醫科大學總醫院兒科，天津 300052）

遺傳代謝病（inherited metabolic diseases，IMD）是單基因遺傳病的一部分，是由于基因突變導致機體合成的酶、受體及載體等蛋白功能缺陷，進而導致機體內部的生化物質在合成、代謝、轉運及儲存等方面出現異常，產生一系列臨床癥狀的一大類疾病。IMD多為常染色體隱性遺傳，雖單一發病率低，但整體發病率高，目前已發現數千種IMD，根據所累及的代謝物質可分為蛋白質、碳水化合物、脂類、核酸、過氧化物酶體、金屬等代謝障礙，對患兒壽命及生活質量均造成嚴重影響［1］。本文就我國兒童IMD的研究進展進行闡述并就其中具有代表性的疾病進行詳細分析。

1 蛋白質代謝障礙

蛋白質代謝障礙包括氨基酸代謝病（如苯丙酮尿癥）、有機酸代謝障礙［如甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）］、尿素循環障礙（如鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥）等，屬于IMD中最為常見的一大類，也是導致患兒死亡與致殘的重要原因之一。其主要機制是由于蛋白質代謝過程中相關酶缺陷，導致蛋白質本身及其相關代謝產物異常蓄積而造成組織器官損傷和機體的電解質或酸堿平衡失調［1］。

蛋白質代謝障礙多表現為喂養困難、發育落后、毛發異常等，可伴有神經系統損傷、心肌損傷、肝腎功能異常、異常氣味等，嚴重者會出現呼吸困難、意識喪失甚至猝死［1-3］。檢查方法主要有血氨基酸和尿有機酸分析、酶學檢測、基因檢測等［1，4］。

MMA于1967年由Oberholzer等［5］首次報道，2000年我國首次報道［6］，是常染色體隱性遺傳病，屬于蛋白質代謝障礙中最常見的有機酸代謝障礙疾病［7］。MMA主要由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶維生素B12代謝障礙使得機體內如甲基丙二酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸等有毒代謝產物蓄積，進而導致神經、消化、血液、皮膚等多系統損傷及代謝紊亂［1］。據統計，MMA的全球發病率約1/50 000［8］，而我國整體發病情況尚不明確。已有研究報道顯示，我國北京發病率約1/26 000［9］，浙江省約1/64 708［10］，江蘇省徐州市約1/16 883［9］等，由此可推測，我國MMA的發病率在全球應當處于相對靠前的位置，因此很有必要提高MMA的重視程度及研究投入。

MMA根據臨床表型可分為單純型MMA和合并型MMA（合并有同型半胱氨酸血癥），我國主要為后者；根據基因型可分為mut型、cblA-cblG型、cblJ型及cblX型［7］；由于MMA臨床表現多樣，個體差異較大，參照其臨床表現及發病年齡又可分為早發型MMA（通常1歲內起病）和晚發型MMA。早發型多表現為嘔吐、進食困難、意識障礙、驚厥、智力運動發育落后等，嚴重者可出現呼吸窘迫、血液系統損傷、昏迷甚至死亡，致死率較高，預后相對較差；而晚發型多因饑餓、疲勞、感染、高蛋白飲食等原因誘發，以神經系統表現為首發癥狀，合并血液、心血管、泌尿、消化等多系統損傷［3，7-9］。近年來，隨著串聯質譜法、酶活性檢測及基因檢測等手段的日益普遍，結合產前診斷、血氨基酸和尿有機酸測定、維生素B12負荷試驗及影像學等檢查，在早期診斷MMA方面取得了較大突破與進展，讓許多還未出現癥狀或癥狀較輕的兒童及早得以篩查和診斷［4，11-12］。治療上，MMA以補液、糾正酸中毒和限制相關蛋白質攝入為急性期的主要治療手段；長期則主要依靠飲食管理與藥物治療。2020年，康路路等［13］發現49種新的基因突變位點，擴展了MMA基因突變譜。同時慢病毒基因治療、mRNA療法、肝移植等新型治療方案的出現也給難治性MMA患兒帶來了希望［14-15］。

2 碳水化合物代謝障礙

碳水化合物代謝障礙是由于碳水化合物在分解代謝或合成代謝過程中相關酶缺陷，導致碳水化合物及其分解產物在體內蓄積引起的一類IMD，如糖原累積癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥等［1］。該類疾病的常見表現有喂養困難、肌無力、嘔吐、智力障礙、心肺功能異常、肝腎功能異常等［1，16-17］。檢查方法主要有酶學檢測、肌電圖、尿/糞代謝物分析、病理活檢、影像學檢查及基因檢測等，而對癥治療、飲食管理、藥物治療等則是該病主要的治療手段［1，18］。

糖原累積癥Ⅱ型由病理學家Pompe于1932年首 次 報 道［19］，故 又 稱 龐 貝 病（Pompe disease，PD），屬于常染色體隱性遺傳病，是由于酸性α-葡糖苷酶（acidα-glucosidase，GAA）缺乏導致機體內糖原難以被降解，從而蓄積在骨骼肌、平滑肌和心肌等細胞內引起機體損害［1，18］。PD按照發病年齡、受累器官及疾病進展速度分為嬰兒型龐貝病（infantile-onset Pompe disease，IOPD）和晚發型龐貝病（late-onset Pompe disease，LOPD）。IOPD 1歲內起病，GAA嚴重缺乏，常累及心肌與骨骼肌，表現為喂養困難、發育遲緩、肌無力、呼吸困難等，體格檢查可發現巨舌、心肌肥厚、肝大等，病情進展迅速，常在1歲左右死于心力衰竭或呼吸衰竭。只有少數患兒起病稍晚，病情相對較輕。LOPD 1歲后起病，分為兒童型（1～18歲起病，我國平均起病年齡為14.9歲）與成年型（18歲之后起病），兒童型LOPD主要累及骨骼肌與呼吸肌，一般不累及心臟，常表現為乏力、呼吸困難、腰背痛、脊柱側彎等［20］，亦可出現腹瀉、便秘及腦血管受累［21］。病情輕重不一，預后主要取決于疾病持續時間，死亡原因主要為呼吸衰竭［18］。

PD的主要檢查方法有酶學檢測、基因檢測、肌電圖、影像學檢查、肌肉活檢等，其中GAA酶活性明顯低于正常值具有確診意義［22］，而基因檢測中GAA基因c.1935C＞A(p.D645E)變異是中國IOPD患兒最常見的變異［18］。PD治療主要有支持治療和酶替代治療，此外有研究顯示分子伴侶、基因治療、寡核苷酸藥物等也有望為PD患兒帶來福音［23-24］。

3 脂類代謝缺陷

脂類代謝缺陷是由于酶的缺陷使各類脂質物質及其代謝產物在機體細胞、組織、器官及系統內蓄積，進而導致多器官系統受累的一類IMD，典型代表有戈謝病（Gaucher disease，GD）、腎上腺腦白質營養不良、尼曼-匹克病等［1］。患兒臨床表現多樣，輕重不一，典型表現有肝脾大、骨質破壞、神經系統損傷、血液系統異常、特殊面容等［1，25-26］，確診主要依靠酶學檢測、骨髓涂片、影像學檢查、病理學檢查及基因檢測等［1，25］。治療上，脂類代謝缺陷疾病多依靠對癥治療，其中少部分疾病有特異性治療手段，如GD。

GD是脂類代謝缺陷疾病中最常見的溶酶體貯積病，好發于兒童，于1882年由法國醫生Philippe Gaucher首次報道［27］，是由于溶酶體中的葡萄糖腦苷酯酶（glucocerebrosidase，GBA）缺乏，致使葡萄糖腦苷脂蓄積在腦、肝脾、骨骼及肺的單核-巨噬細胞中形成戈謝細胞，進而導致機體多器官系統損傷［1，28］。GD根據神經系統是否受累主要分為3種類型：（1）Ⅰ型：非神經病變型；（2）Ⅱ型：急性神經病變型；（3）Ⅲ型：慢性或亞急性神經病變型。3種類型均可有肝脾大、骨骼損害、血液系統異常、肺部受累等表現，其中Ⅰ型是最常見的亞型，Ⅱ型則好發于嬰兒期，神經系統受累明顯，多于2～4歲前死亡，Ⅲ型病程較為緩慢，逐步出現神經系統損傷，病情輕重不一［1］，此外也有文獻報道GD還有圍生期致死型和心血管型等亞型［29］。

GD診斷的金標準是酶學檢測，患兒外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中GBA活性小于正常值的30%即可診斷［29］。此外，骨髓涂片、基因檢測及影像學檢查同樣有輔助診斷價值。研究指出，中國人GD基因突變類型約為40種，其中L444P是最常見的突變類型［28］。GD除了常規支持治療外，還可予以酶替代、骨髓移植及底物減少法進行治療，其中酶替代治療是Ⅰ型GD的標準治療手段，終身用藥可有效提高患兒生活質量，但對其他2種類型的GD療效甚微［26，30］。文獻報道GD還有分子伴侶療法和基因治療手段，但距離臨床應用還有一定的距離［31］。有研究發現GD患兒存在中性粒細胞及淋巴細胞功能缺陷，其中Ⅱ型＞Ⅰ型＞Ⅲ型，這可能與Ⅱ型GD患兒病死率較高相關［32］。

4 核酸代謝異常

腺苷脫氨酶缺乏癥、著色性干皮病等核酸代謝異常疾病是由于相關酶缺陷導致核酸、核苷酸及相關代謝產物在合成與分解過程中出現異常，進而引起全身多系統損傷的一類IMD［1］，常有神經、呼吸、消化、血液、免疫、皮膚等系統受累，嚴重者可出現癡呆、腫瘤等［33-34］。該類疾病主要依靠酶學檢測、基因檢測、尿代謝物檢測、影像學檢查等輔助診斷。治療上少有明確治療手段，基因治療、酶替代治療等是目前較為期待的方向［1，35］。

腺苷脫氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2）缺乏癥國內外報道均較少，是一種罕見的、極易誤診漏診的IMD，屬于常染色體隱性遺傳病，是由于ADA2缺乏，導致機體全身性嘌呤代謝紊亂，進而累及全身各系統［1］。患兒多表現為反復發熱、皮膚網狀青斑、體液免疫缺陷、腦梗死、肌痛、皮膚壞疽等，常規檢查可見C-反應蛋白與紅細胞沉降率升高［1，36］。ADA2缺乏癥目前暫無明確的診斷標準，主要依據基因檢測與酶學檢測結果結合患兒臨床表現進行診斷。治療上應用較多的是免疫抑制劑與腫瘤壞死因子α拮抗劑，此外激素、抗凝藥物、抗風濕藥物、新鮮冰凍血漿等也有一定效果，有報道稱造血干細胞移植對此病亦有效果［1，37］。

5 過氧化物酶體病

過氧化物酶體病分為過氧化物酶體的生物發生異常和單一過氧化物酶體酶缺乏2種類型，包括Zellweger綜合征（Zellweger syndrome，ZWS）、腎上腺腦白質營養不良等［38］，常有神經系統異常、特殊面容、喂養困難、肝腎損傷、色素沉著等表現。主要依靠基因檢測、影像學檢查等手段結合臨床表現協助診斷［39］。治療上，過氧化物酶體病少有明確的治療手段，主要采用對癥治療延長患兒生存時間和提高患兒生活質量［1，38］。

ZWS是主要發生在新生兒期的一種罕見的、嚴重的過氧化物酶體病，為常染色體隱性遺傳，屬于過氧化物酶體的生物發生異常［1，38］。ZWS表現多樣，缺乏特異性，主要表現有神經系統異常、喂養困難、特殊面容、肌無力、肝腎損傷、軟骨發育不良等，診斷上主要借助于基因檢測和顱腦核磁共振協助診斷［38，40］，其中PEX1基因突變相對常見，亦有國外報道稱血漿極長鏈脂肪酸檢測同樣有重要的診斷意義［41］，但國內目前尚未普及。ZWS暫無特殊治療方法，主要以早診斷、早治療來延長患兒生存時間和對癥治療提高患兒生活質量，該病預后差，多早期死亡［1，38，40］。

6 金屬代謝障礙

金屬代謝障礙是由于酶缺陷導致銅、鈣、磷等金屬元素的吸收或排出障礙，從而使機體正常生理功能缺陷或金屬元素蓄積，引起機體多系統損傷的一類IMD，常見有肝豆狀核變性、Menkes病等［1］。此類疾病常有肝臟損傷、特殊面容、喂養困難、神經系統異常等表現，可借助基因檢測、血銅/尿銅檢測、酶活性檢測、眼科檢查、影像學檢查等手段助診［1，42-43］。金屬代謝障礙疾病在治療上主要采用飲食管理和藥物治療相結合的方法，需終身治療，治療效果明顯［44］。

作為少數可治的IMD，肝豆狀核變性在中國高發［44］。肝豆 狀 核變性又 稱Wilson病（Wilson′s disease，WD），為常染色體隱性遺傳，因編碼P型ATP酶的ATP7B基因突變，引起銅的分泌和排出障礙，導致肝、腎、腦、角膜等處的銅蓄積，從而出現肝臟損傷（如肝硬化）、神經精神癥狀（如腱反射亢進）、眼睛異常（如角膜K-F環）、血液系統異常（如溶血）等一系列臨床表現［1，45］，其中肝硬化、角膜K-F環和錐體外系損傷是WD最典型的三大表現［1］。兒童WD診斷困難，除依靠臨床表現外還可借助血銅/尿銅/肝銅的測定、血清銅氧化酶活性測定、血清銅藍蛋白測定、眼科檢查、基因檢測等手段協助診斷，其中ATP7B基因R778L突變在中國患兒中最為常見［46］。WD的治療主要從促進銅排出，減少銅吸收及飲食管理3方面展開，常見藥物有螯合劑青酶胺、曲恩汀及鋅劑等［45，47］。研究發現從藥物安全角度，鋅劑應首選醋酸鋅［45］，效果明顯，可使患兒獲得同正常兒童相似的生活質量及生存壽命，但需終身用藥，而對于急性肝衰竭的患兒常常需要行肝移植治療［48］。

IMD單一發病率低，但整體發病率高，對患兒生存壽命、生活質量及所在家庭均可造成嚴重影響，因此十分有必要提高醫務人員及社會大眾對IMD的認知水平和重視程度。由于大部分IMD為常染色體隱性遺傳，癥狀不典型，極易誤診、漏診，所以對兒科醫生提出了更高的要求。因為早發現、早診斷、早治療對兒童IMD的預后改善尤為重要，我國近年來也已頒布了一系列關于新生兒IMD篩查的共識［49-50］和政策，同時隨著國力強盛與醫學發展，我國新生兒IMD的篩查技術和疾病譜覆蓋度都在逐年完善和擴大［51］。希望本文可以拓展廣大醫務人員對于兒童IMD認識的廣度與深度，也希望有更多的研究能夠聚焦于此，為更多的患兒及家庭帶來福音。