腹水量對卵巢癌治療的預測價值研究

蕭力

孝感市中心醫院 湖北 孝感 432100

卵巢癌是臨床上較為常見婦科惡性腫瘤之一，其在我國發病率及致死率呈明顯的上升趨勢。卵巢癌早期因病變較為隱匿，不易發現，多數患者在發現后已經處于晚期。目前初次腫瘤細胞減滅術聯合輔助化療是治療卵巢癌的主要方法。晚期卵巢癌患者常見的并發癥有癌性腹水。研究發現，腹水量增加與癌癥復發有關，分化程度﹑臨床分期以及腹膜受累均會導致腹水量增加[1-2]。但腹水量與卵巢癌治療預后的關系尤其是長期生存的關系研究報道較少。本研究旨在探討腹水量對卵巢癌患者經初次腫瘤細胞減滅術聯合輔助化療后的生存情況，以期為臨床資料卵巢癌提供依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年1月至2012年10月在浙江省長興中醫院接受治療的卵巢癌患者 134 例，國際婦產科協議 (the international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)分期為Ⅱ期及以上，所有患者均接受初次腫瘤細胞減滅術以及術后采用全身經脈聯合化療治療。入選對象年齡35～70歲，平均(47.26±6.98)歲；分化程度：低分化(G3)77例，中分化(38例)，高分化19例；病理類型：漿液性癌71例，黏液性癌19例，腺癌24例，透明細胞癌20例；FIGO分期：Ⅱ期13例，Ⅲa／b期48例，ⅢC期64例，Ⅳ期9例。納入標準：①病理組織及臨床檢驗確診為Ⅱ期及以上卵巢癌且單純手術無法完全切除病灶組織；②為原發性卵巢癌，為初次接受治療；③無其他腫瘤病史或者并發的惡性腫瘤，未經放化療治療；④未出現心﹑腦﹑肝﹑腎等重要器官病變或者功能障礙；⑤無血液系統疾病或者代謝紊亂綜合征；⑥能耐受腫瘤細胞減滅術以及后續化療；⑦臨床統計資料完整且知情同意。排除標準：①非原發性卵巢癌，年齡在70歲以上者；②合并有其他腫瘤﹑心腦血管疾病等；③患者不能耐受手術治療；④臨床資料不完整或者失訪。

1.2 治療方法

所有患者均為首次接受腫瘤細胞減滅術治療，術中留取腹腔沖洗液，手術切除范圍主要有全子宮﹑雙附件﹑大網膜﹑盆腹腔腫瘤病灶同時切除盆腔以及腹主動脈周圍淋巴結，對于黏液性卵巢癌同時需要將闌尾切除。術后根據患者臨床高危因素接受全身靜脈化療6～8個療程，每次化療的時間間隔為21～28d。所有患者均與術后2周后行化療方案，采用卵巢癌一線化療方案。針對不同患者化療方案不同：主要有TC(紫杉醇175mg／m2+卡鉑300mg／m2）靜脈化療，TC+TP(紫杉醇175mg／m2+順鉑70mg／m2)腹腔靜脈聯合化療﹑DC(多西他賽35mg／m2靜滴1﹑8d聯合卡鉑300mg／m2靜滴第2～4d)靜脈化療方案﹑PC(順鉑70mg／m2+環磷酰胺40mg／m2)靜脈化療。

1.3 資料收集

主要收集患者臨床資料有：年齡﹑分化程度﹑FIGO分期﹑病理類型﹑殘留病灶(完全切除或者R0﹑殘留病灶<1cm﹑殘留病灶≥1cm)﹑原發癌直徑大小(<5cm﹑5～10cm以及≥10cm)。

1.4 腹水量檢測

腹水量以術中吸凈的全部腹水量作為計算標準。所有入選對象均在術前取仰臥位，腹腔穿刺成功后將軟管置于腹腔內，抽取腹水，而后行腫瘤細胞減滅術。因正常人體內含有腹水在200mI以下，因此按照腹水量是否高于200mI分為按照腹水量有無分為低腹水組(A組)和高腹水組，入選的所有患者腹水量的中位數為1003mI(范圍173～2511mL)，高腹水組根據腹水量中位數1003mL分為<1003mL組(B組)和≥1003mI組(C組)。1.5療效評價入選對象在治療結束后行體格腹盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)﹑計算機斷層掃描 (computed tomography，CT)以及彩超檢查，同時根據實體瘤療效評價標準實體瘤療效評價標準(response evaluation crite-riain solid tumor，RECIST)對治療效果進行評估：①腫瘤體積或者腹腔積液完全消失4周以上為完全緩解(complete response，CR)；②腫瘤體積縮小或者腹腔積液減少50及以上且能夠持續4周以上者為部分緩解(partial response，PR)；③腫瘤體積或腹腔積液在治療結束后未出現任何變化則為穩定(stable disease，SD)；④腫瘤體積變大護著腹腔積液增多，病情出現惡化則為進展(progressive disease，PD)，治療以CR+PR為有效，其中治療后殘余病灶直徑在1cm以上則為減滅不滿意，<1cm則為減滅滿意。

1.5 隨訪定期

對患者進行隨訪，采用電話以及門診等形式了解患者的病情，術后1年內入選對象需要每月復查1次，術后2年內按照每3個月復查1次，術后3年則每半年復查1次。隨訪時間為6個月～60個月，中位隨訪時間為38個月。隨訪期間患者需要行婦科檢查﹑B超檢查以及血清腫瘤標志物檢查等。

1.6 統計學方法

采用SPSS17.0數據處理軟件以及Excel2010進行數據處理，計數資料以百分率表示，采用檢驗，率之間多重比較采用杜養志法，采用KaplanMeier分析患者生存情況，采用Long rank test分析曲線的差異，Cox比例風險模型對卵巢癌治療后預后行多因素回歸分析，所有數據均以P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床資料比較

134例患者經腫瘤細胞減滅術后經全身經脈化療治療后，CR患者31例，PR患者61例，SD患者33例，PD患者9例，CR+PR患者92例，治療的總有效率為68.66%。不同腹水量組在FIGO分期﹑分化程度﹑病理類型﹑殘留病灶﹑臨床療效患者比例方面存在統計學差異(均P<0.05)，見表1。C組年齡﹑FIGO分期﹑分化程度﹑病理類型﹑殘留病灶﹑臨床療效患者比例與A組﹑B組比較，差異有統計學意義(x2=7.289～18.927，均P<0.05)，B組FIGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶及臨床療效患者比例與A組比較，差異有統計學意義(x2值分別17.335﹑9.467﹑7.921﹑8.775，均P<0.05)。

表1 不同組別臨床資料對比

2.2 生存分析

2.2.1 5 年總生存率分析

研究顯示，不同FIGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶﹑臨床療效及腹水量5年內生存患者例數之間存在統計學意義(均P<0.05)，見表2。采用KaplanMeier法分析顯示，c組5年總生存率均顯著低于A組﹑B組(Iog rank X2值分別為16.198﹑7.272，均P<0.05)，不同FIGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶及臨床療效5年總生存率存在統計學差異(Log rank x2值分別為2O.143﹑8.091﹑11.865﹑7.998，均 P<0.05)。

表2 5年總生存率分析

2.2.2 5年內疾病無進展生存率分析

研究顯示，不同FIGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶﹑臨床療效及腹水量5年內疾病無進展生存患者例數差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。采用Kaplan-Meier法分析顯示，C組5年疾病無進展生存率與A﹑B組比較，差異有統計學意義 (Log rank x2值分別為 11.198﹑5.272，均 P<0.05)，不同FIGO分期﹑分化程度﹑殘留病灶及臨床療效5年總生存率存在統計學差異 (Iog rank x2值分別為 10.143﹑12.091﹑13.885﹑8.912，均 P<0.05)。

表3 不同組別5年內疾病無進展生存率分析

2.3 Cox 模型分析

以治療后患者5年生存情況(生存為1，死亡為0)為因變量，以臨床資料有統計學意義的因素作為自變量行Logistic回歸分析，結果顯示，FIGO 分期 (OR=2.994，95%CI：1.439～9.992，P=0.003)，分化程度 (OR=2.341，95%CI：1.267～7.650，P=0.011)，臨床療效 (OR=2.117，95%CI：1.140～6.771，P=0.009)，腹水量 (OR=2.417，95%CI：1.232～8.414，P=0.007)為卵巢癌患者治療后5年生存率的影響因素。

3 討論

3.1 卵巢癌發生發展的相關危險因素

卵巢癌是女性生殖系統較為常見的惡性腫瘤之一，隨著環境在不斷變化以及生活﹑工作壓力等影像，近年來該病有逐漸上升的趨勢。由于卵巢位于盆腔較深部位，早期病變較為隱匿，多數患者在發現疾病時已經處于晚期，喪失了較為有效的治療時機。目前，初始腫瘤細胞減滅術隨后輔助以鉑類以及紫杉醇等藥物化療是治療晚期卵巢癌的標準治療方案。目前對于I期卵巢癌患者多采用全面分期手術，而對于Ⅱ期及以上患者采用腫瘤細胞減滅術具有較為理想的優勢，需要指出的是本研究入選的13例Ⅱ期患者為已經生育，分化程度為中度分化且愿意接受腫瘤細胞減滅術的患者，符合初次腫瘤細胞減滅術的指標標準[3-4]，因此納入研究之中。通過本研究顯示，FIGO分期越大，患者預后效果越差，提示女性同胞需要定期到醫院體檢，及時發現病情﹑及時治療，對于患者預后生存有重大意義。初次腫瘤細胞減滅術殘留病灶的大小一直是被認為與治療后復發以及術后采用輔助放化療治療的重要因素，尤其是晚期卵巢癌患者。以往研究報道指出，殘留直徑在2cm以下的患者術后復發率明顯低于2cm及以上的患者[5]，而目前美國國家綜合癌癥網絡 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)實踐指南已經明確殘留病灶以1cm為界限，通過本研究發現134例卵巢癌患者有106例(79.10%)未能達到完全切除，其原因可能有以下幾個方面：①與患者FIGO分期有關，134例患者中有121例(90.30%)患者為Ⅲ期及以上患者，其中Ⅲc～Ⅳ期患者有73例(54.48%)，FIGO分期越大，淋巴細胞轉移以及浸潤深度風險明顯增加；②患者低分化患者例數較多，有77例(57.46%)；③從病理類型角度來看，71例患者為漿液性卵巢癌﹑20例為透明細胞癌，而研究報道發現漿液性卵巢癌和透明細胞癌患者預后差，其可能與其病灶邊緣切除難度大有關。

3.2 腹水量與卵巢癌相關臨床特征因素的關系

正常人體內腹腔有少量液體，對腸道起到潤滑的作用。但當各種原因引起腹腔內產生和吸收失衡，導致腹腔內液體超過一定后便出現腹水。腹水是卵巢癌常見的并發癥之一，尤其是Ⅲ﹑Ⅳ期患者[6]。研究顯示，腹水增加了卵巢癌上皮性癌的復發[7]，當腹水量>1000mL為卵巢上皮癌復發的重要因素[8]；另有研究發現，組織分化程度﹑臨床分期以及腹膜受累與腹水量增加有關，因此減少腹水量，尤其是晚期卵巢癌患者腹水是延長患者生命以及改善患者生活質量的重要保證[9]。需要指出的是，目前腹水量與卵巢癌患者預后，尤其是與初次腫瘤細胞減滅術聯合輔助化療的預后關系研究報道較少。本研究通過術中抽取并測量卵巢癌患者術中腹水，并按照腹水量含量進行分組，結果顯示，腹水量超過1003mL患者年齡﹑FIGO分期﹑原發癌直徑大小均顯著大于腹水量<1003mL患者以及無腹水量患者組，且未完全切除﹑低分化患者例數也顯著高于腹水量小于1003mL患者以及無腹水量患者組，提示腹水量增加與FIGO分期﹑病灶殘留﹑分化程度等有關，這與以往的研究報道[10-11]基本一致，也進一步說明卵巢癌患者盡早診斷﹑及時治療的重要性。

3.3 腹水量與卵巢癌患者治療后遠期生存之間的關系

腹水量與卵巢癌治療效果以及預后的關系研究報道較少。通過本研究發現，腹水量>1003mL患者總有效率患者19例(14.18%)，明顯低于腹水量<1003mL患者(22.39%)以及無腹水量患者組(32.09%)，提示腹水量>1003mL影響患者近期治療效果。治療后對患者進行隨訪發現，腹水量<1003mL患者5年內總生存率﹑疾病無進展生存率均顯著低于腹水量<1003mL患者以及無腹水量患者組，采用Cox模型比例分析顯示，腹水量與患者預后有關。值得提出的是，本研究進一步探討了不同腹水量組與臨床因素對5年生存率的影響，通過研究顯示，Ⅲc～Ⅳ期﹑低分化﹑未完全切除病灶以及臨床有效(CR+PR)患者在不同腹水量組中5年生存率存在顯著差異，采用Kaplan-Meier法分析顯示也存在顯著性差異，提示FIGO分期大﹑分化程度低﹑病灶切除不完全結合腹水量大，患者預后生存率明顯降低，但不同腹水量組FIGO分期小﹑分化程度高﹑病灶切除完全患者5年內生存率無明顯差異，筆者認為FIGO分期大﹑分化程度低﹑病灶切除不完全與腹水量增加有關。Szender等的研究顯示，FIGO各分期患者10年內生存率均存在顯著差異，筆者認為其可能的原因有：①Szender等的隨訪時間較本研究長且病例數多，其研究的深度值得本團隊學習；②Szender等的研究主要針對患者預后，其前期的治療方法以及人選對象，臨床分期等均與本組有一定出入，這可能也是導致研究結果并不一致的原因；③本研究雖未證實FIGO各分期均存在生存率差異，但是無腹水組患者生存例數要高于其他兩組，此外本研究也探討了病灶殘留﹑分化程度在不同腹水量組中的生存情況。

綜上，當腹水量≥1003mL時卵巢癌患者預后差，FIGO分期大﹑分化程度低﹑病灶切除不完全是進一步導致生存率降低的關鍵因素。