食管癌中p63的表達及其與預后的關系

陳 瑤，趙學科，宋 昕，羅 宏，徐瑞華，魏夢霞，王 苒，陳亞杰,3，韓雪娜，吉佳佳，李留玉,3，楊媛嘖，高社干，4，王立東

食管癌作為世界上最常見的惡性腫瘤之一，預后極差，5 a生存率僅10% 左右[1]。TNM分期是評估惡性腫瘤預后的金標準[1]，但也有其局限性，因此有必要尋找補充性的預后標志。雖然p53功能的喪失是食管癌發生的關鍵致癌步驟之一，但其突變通常被視為晚期事件，與p53表現出密切同源性的基因—p63的異常改變則被認為是食管癌發生的早期事件[2-4]。鑒于樣本量小、隨訪時間不足等原因，鮮有研究提及p63表達在食管癌中的臨床意義及對患者預后的影響。本研究初步探討了p63與食管癌患者臨床病理特征的相關性及其在預后評估中的價值,現報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析了2006年至2016年鄭州大學第一附屬醫院食管癌防治國家重點實驗室食管癌和賁門癌臨床診療、病理和隨訪信息數據庫(1973年至2020年)中232例食管癌患者的資料。其中男195例，年齡(60.5 ± 9.1)歲；女37例，年齡(65.3 ± 6.4)歲。參考第6版UICC/AJCC制定的食管癌TNM分期標準。納入標準：①病理診斷為食管癌；②有明確的p63陰、陽性的記錄；③有明確的生存狀態。

1.2 隨訪

從確診日期開始，通過電話、村醫和入戶調查等方式進行隨訪?；颊叱鲈汉蟮谝荒昝?個月隨訪1次，之后每年隨訪1次。末次隨訪日期為2020年9月24日，其生存期是指確診日期至末次隨訪日期或死亡(終點事件)。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0對數據進行統計學分析。采用卡方檢驗分析不同p63表達食管癌患者的臨床病理特征分布差異；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并進行log-rank檢驗；采用Cox比例風險回歸模型進行單變量和多變量分析，以評估p63表達在食管癌患者預后中的意義。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 p63表達在食管癌患者中的臨床分布特征

表1示，232例患者中182例(78.45%)p63免疫反應陽性，只有50例(22.55%)為陰性。p63在飲酒的分布差異有統計學意義(P<0.05)，飲酒的患者中p63陽性所占比例高于陰性，差異有統計學意義(P=0.006)。而p63在性別、年齡、吸煙、淋巴結轉移和臨床分期上差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 食管癌患者p63表達的臨床特征分布 例 (%)

2.2 p63表達與食管癌預后的關系

圖1示，p63陽性組中位生存期為3.977 a，p63陰性組為2.426 a，差異有統計學意義，提示p63陽性與食管癌患者較好的預后有關(P=0.023)。

圖1 食管癌患者p63陽性與陰性的總生存率比較

2.3 食管癌患者預后影響因素分析

為了確定影響食管癌生存的相關因素，本研究采用Cox比例風險回歸模型進行了單因素和多因素分析(表2)。單因素分析確定淋巴結轉移(HR：1.591，95%CI：1.066～2.374)、臨床分期(HR：2.024，95%CI：1.322～3.096)和p63 (HR：0.626，95%CI：0.416～0.941)與食管癌患者預后相關。在多因素分析中，臨床分期(HR：2.024，95%CI：1.322～3.096)被保留為食管癌的獨立預后因素。盡管單因素分析發現p63是影響食管癌患者生存的重要因素，但多因素分析結果不支持p63是一個獨立的預測因子(P=0.240)。

表2 影響食管癌患者生存的單因素及多因素回歸分析

3 討論

p63基因位于3q27-3q29，包含15個外顯子和兩個啟動子，編碼多種不同亞型的p63蛋白，如TAp63α、TAp63β、TAp63γ等。p63是p53家族的成員，參與調節細胞增殖、分化、凋亡和其他關鍵細胞過程[5-6]。作為一種重要的轉錄因子，p63是表皮發育和上皮細胞分化的關鍵調節因子[6-7]。已有研究證實，p63在食管上皮的分化和形態發生中起重要作用[6]。Yang等[8]發現p63基因敲除小鼠表現出顯著的發育缺陷，包括上皮分層異常等，表明p63對于食管等上皮干細胞的增生和生存具有重要的意義。多項研究報道，p63在多種人類癌癥中過度表達，包括頭頸癌、口腔癌、肺癌、宮頸癌和食管癌[9-12]。顯然，p63在腫瘤發生中，尤其是鱗癌的發生中起著重要的作用。

近年來，越來越多的研究證明p63蛋白在食管癌的進展中起重要作用。Ye S等[13]的結果表明p63可能通過Akt信號通路調節細胞周期，在食管鱗癌的進展中發揮關鍵作用。Lee等[14]的研究表明p63通過激活β-catenin/c-Myc通路來調節食管鱗癌細胞的遷移和侵襲，因此，靶向p63可能成為食管鱗癌潛在的治療策略。Xu等[15]發現食管基底樣鱗狀細胞癌中，p63高表達患者的生存預后明顯優于p63低表達患者，從而提出p63可能是食管基底樣鱗狀細胞癌的重要預后標志物。

針對以往研究樣本量小、隨訪時間短的不足，本研究對歷時10 a之久的大樣本食管癌病例展開了回顧性研究。盡管在多因素分析中，p63不是預后的獨立影響因素，但通過單因素分析確定p63與食管癌患者預后相關，并結合生存曲線發現p63陽性組的預后明顯優于陰性組。結果與相關文獻報道一致[16]。

綜上所述，雖然p63 的表達降低并不常見，但它對食管癌患者的預后有影響，且p63表達缺失提示預后不良，反映了其在生物學上的惡性潛能。p63有望成為判斷食管癌預后的指標和潛在的治療靶點。