賁門(mén)癌患者術(shù)前白蛋白水平與臨床病理指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)系

尤 朵，趙學(xué)科，魏夢(mèng)霞，宋 昕，徐瑞華，李 貝，雷玲玲，范宗民，郭貴周，王獻(xiàn)增，高社干,6，周福有，鮑啟德，陳小兵，王立東

賁門(mén)癌是我國(guó)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)[1]。早中期患者，手術(shù)治療是其首選的治療方式。然而賁門(mén)癌轉(zhuǎn)移速度快，手術(shù)效果差，術(shù)后5 a生存率不到20%，絕大多數(shù)患者預(yù)后較差[2]。因此，對(duì)影響賁門(mén)癌預(yù)后因素的研究有助于改善預(yù)后，提高賁門(mén)癌患者5 a生存率。

惡性腫瘤消耗和機(jī)體正常防御之間的對(duì)抗是影響腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵因素。其中，癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀況逐漸成為癌癥研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)[3]。越來(lái)越多的研究提示營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程密切相關(guān)，尤其是對(duì)于進(jìn)行大型創(chuàng)傷性手術(shù)治療的患者。賁門(mén)癌術(shù)前低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)非常普遍，包括白蛋白降低、血紅蛋白降低，這種狀態(tài)明顯增加術(shù)后并發(fā)癥，從而可能對(duì)賁門(mén)癌預(yù)后產(chǎn)生影響[4]。

白蛋白是人體中含量最為豐富的蛋白質(zhì)，約占蛋白總含量的50%。白蛋白濃度不僅反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，參與維持機(jī)體免疫功能，同時(shí)具有穩(wěn)定細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA復(fù)制的能力，在抗氧化、抗炎、防止細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮重要作用[5-6]。研究提示，白蛋白在致癌物中發(fā)揮重要的抗氧化作用。大量研究報(bào)道了術(shù)前低白蛋白血癥與多種消化道腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)，包括食管癌、胃癌、食管胃結(jié)合部癌、結(jié)直腸癌等[7-11]。

在食管胃結(jié)合部腫瘤的研究中，真正對(duì)于賁門(mén)癌(SiewertII型)的分析缺乏亞組分組，無(wú)法探究術(shù)前白蛋白對(duì)賁門(mén)癌患者的具體影響。同時(shí)，目前對(duì)于賁門(mén)癌患者，尚缺乏大樣本的術(shù)前白蛋白水平與患者預(yù)后關(guān)系的研究。本研究初步探討了術(shù)前白蛋白水平高低與賁門(mén)癌生物學(xué)行為的相關(guān)性，并回顧性分析其與賁門(mén)癌生存預(yù)后的關(guān)系，從而為賁門(mén)癌手術(shù)患者提供新的預(yù)后標(biāo)志物及可能的干預(yù)靶點(diǎn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究納入的500例患者均來(lái)自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院省部共建食管癌防治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室賁門(mén)癌患者臨床信息數(shù)據(jù)庫(kù)[12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理明確診斷為賁門(mén)腺癌；②接受賁門(mén)癌根治術(shù)治療；③有詳細(xì)的病理分期，根據(jù)2002年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)食管癌腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期系統(tǒng)進(jìn)行分期；④患者的性別、確診年齡、來(lái)源地區(qū)(高低發(fā)區(qū))、術(shù)前白蛋白水平等臨床資料完整。所納入患者中男性394例(78.80%)，女性106例(21.20%)，男女比3.7∶1。

1.2 研究方法健康成人的正常白蛋白濃度約為35.0～50.0 g·L-1，低蛋白被定義為白蛋白濃度低于35.0 g·L-1。為明確術(shù)前低白蛋白水平、正常中等白蛋白水平及正常較高白蛋白水平對(duì)賁門(mén)癌患者術(shù)后生存的影響，將術(shù)前白蛋白水平分為低(<35.0 g·L-1)、中(35.0～44.9 g·L-1)、高(≥45.0 g·L-1)3組。分別比較不同術(shù)前白蛋白分組與常見(jiàn)臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性，比較其與賁門(mén)癌生存預(yù)后的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 500例賁門(mén)癌患者的臨床病理信息500例患者的詳細(xì)臨床病理信息見(jiàn)表1。患者年齡(61.0±9.2)歲，中位年齡62歲，最小30歲，最大85歲。其中家族史陽(yáng)性患者占32.60%，陰性患者占64.80%；大部分患者來(lái)自于食管癌高發(fā)區(qū)，占67.80%；飲酒史陽(yáng)性患者占28.00%，一半以上患者無(wú)飲酒史(59.80%)；病理分期中，Ⅱ期和Ⅲ期患者比例最多，分別占40.4%和48.60%，Ⅰ期患者占5.40%，Ⅳ期患者占5.6%；大多數(shù)患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占62.0%；按研究方法分類(lèi)，術(shù)前白蛋白分組低水平82例(16.40%)、中水平332例(66.40%)、高水平86例(17.20%)，83.60%的患者的白蛋白水平處于臨床正常水平。

表1 500例賁門(mén)癌患者的臨床病理信息

2.2 術(shù)前白蛋白水平與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性患者白蛋白水平高低與年齡密切相關(guān)(P=0.040，表2)。在低水平白蛋白組中，>60歲患者的比例顯著高于≤60歲患者(70.73% VS 29.27%)，在中、高水平白蛋白組，>60歲患者與≤60歲患者比例大致相當(dāng)(表2)。不同術(shù)前白蛋白水平與性別、家族史、發(fā)病地區(qū)、飲酒史、病理TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間無(wú)明顯相關(guān)性(表2)。

表2 賁門(mén)癌術(shù)前血清白蛋白水平與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性 例(%)

2.3 術(shù)前白蛋白水平與賁門(mén)癌患者生存預(yù)后的關(guān)系500例患者的總體中位隨訪(fǎng)時(shí)間為51.6個(gè)月，隨訪(fǎng)期間324例患者死亡。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示術(shù)前白蛋白不同水平與患者預(yù)后明顯相關(guān)(χ2=13.040，P=0.000，表3)。術(shù)前白蛋白水平最高組的預(yù)后顯著優(yōu)于中(χ2=5.776，P=0.016)、低水平組(χ2=12.214，P=0.000，圖1)；中水平組的預(yù)后也好于低水平組(χ2=4.912，P=0.027，圖1)。

圖1 Kaplan-Meier法分析術(shù)前白蛋白水平與賁門(mén)癌患者生存預(yù)后的關(guān)系

對(duì)臨床病理指標(biāo)中其他單因素生存分析顯示，年齡>60歲(χ2=10.527，P=0.000)、男性(χ2=4.861，P=0.027)、高發(fā)區(qū)(χ2=5.575，P=0.003)、病理Ⅲ+Ⅳ期(χ2=38.177，P=0.000)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=32.698，P=0.000)是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的因素，而家族史、飲酒史對(duì)賁門(mén)癌患者預(yù)后影響不顯著。Cox多因素回歸分析顯示，年齡(HR=1.303，P=0.022)、高低發(fā)區(qū)(HR=0.628，P=0.001)、病理分期(HR=1.949，P=0.000)、術(shù)前白蛋白水平(HR=0.734，P=0.002)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 單因素和多因素生存分析

3 討論

白蛋白作為關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸者，在臨床中通常用來(lái)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況[13-14]。在惡性腫瘤患者中，由于惡性營(yíng)養(yǎng)不良及系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，通常出現(xiàn)白蛋白水平的明顯降低。而白蛋白下降又會(huì)降低治療反應(yīng)、加重腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)。首先，白蛋白下降導(dǎo)致合成抗體的各種酶減少，機(jī)體免疫力下降，對(duì)抗腫瘤的正向防御力降低。其次，蛋白質(zhì)是術(shù)后傷口愈合的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，白蛋白缺乏會(huì)導(dǎo)致吻合口愈合延遲，甚至感染灶形成，從而影響腫瘤患者，特別是外科手術(shù)治療的惡性腫瘤患者的預(yù)后[5]。

本研究對(duì)500例賁門(mén)癌手術(shù)治療患者的術(shù)前白蛋白評(píng)估發(fā)現(xiàn)，絕大部分賁門(mén)癌患者(83.60%)術(shù)前白蛋白水平處于臨床正常范圍。將術(shù)前白蛋白水平低于臨床參考值的患者分為低水平組；將術(shù)前白蛋白處于臨床正常水平范圍的人群分為兩組，分別為中水平組和高水平組。生存分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前白蛋白水平最高組預(yù)后最好，最低組預(yù)后最差，中水平組居中。這個(gè)結(jié)果表明，術(shù)前白蛋白低于臨床參考值的患者雖然只占16.40%，但這部分患者的生存預(yù)后最差，對(duì)這部分患者應(yīng)該給予足夠的重視。

即使在臨床正常白蛋白范圍的患者，越高的白蛋白水平也提示越好的生存預(yù)后。這是本研究中創(chuàng)新性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。通常臨床上只會(huì)將低于臨床參考值范圍定義為低蛋白血癥，從而可能對(duì)這部分人群給予營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充[15]。而對(duì)于白蛋白水平處于正常范圍的人群，往往視為同樣的正常狀態(tài)而不會(huì)給予額外的關(guān)注。既往關(guān)于白蛋白水平與腫瘤關(guān)系的研究，也大多將白蛋白界定為低蛋白血癥人群和正常人群[2]，而忽視了所謂正常水平人群中不同程度的白蛋白水平與腫瘤關(guān)系的研究。本研究結(jié)果提示，即使是對(duì)于正常白蛋白水平的人群，較高水平的白蛋白也可能導(dǎo)致更好的預(yù)后。這個(gè)結(jié)果提示臨床醫(yī)生需要重新認(rèn)識(shí)白蛋白水平的界定，將其作為一個(gè)動(dòng)態(tài)、連續(xù)的指標(biāo)予以區(qū)分，不僅要關(guān)注低蛋白血癥的患者，同時(shí)也要關(guān)注在正常范圍內(nèi)較低白蛋白水平的患者。

多因素分析中，術(shù)前白蛋白水平也是影響賁門(mén)癌術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示術(shù)前糾正白蛋白水平或患者營(yíng)養(yǎng)狀況，可能對(duì)術(shù)后生存期延長(zhǎng)起積極的作用。多數(shù)臨床醫(yī)生較為重視術(shù)后白蛋白的水平，而往往忽視了術(shù)前白蛋白水平的及時(shí)有效監(jiān)測(cè)和干預(yù)。對(duì)術(shù)前白蛋白水平較低的患者，及時(shí)采取有效的干預(yù)措施，可能對(duì)降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、改善患者的預(yù)后狀況具有重要的臨床意義。

在本研究中，術(shù)前白蛋白水平與年齡分布明顯相關(guān)，而與性別、高低發(fā)區(qū)、家族史、病理TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性。年齡>60歲患者更容易出現(xiàn)白蛋白缺乏，可能與年老患者進(jìn)食差、消化功能減弱、存在慢性疾病等因素相關(guān)[16]。這提示在臨床上，應(yīng)密切關(guān)注60歲以上賁門(mén)癌患者的營(yíng)養(yǎng)及進(jìn)食狀況，這可能是影響其預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。隨病理分期進(jìn)展，腫瘤負(fù)荷逐漸增加，機(jī)體可能更容易出現(xiàn)慢性消耗狀態(tài)。而在本研究中白蛋白水平與病理分期之間無(wú)顯著的關(guān)聯(lián)，提示大多數(shù)初診賁門(mén)癌患者術(shù)前沒(méi)有明顯的惡病質(zhì)消耗。而白蛋白水平與賁門(mén)癌預(yù)后相關(guān)的原因，是否是白蛋白直接參與影響賁門(mén)癌的惡性進(jìn)展？在這種情況下白蛋白替代療法可能會(huì)帶來(lái)益處。或者白蛋白僅僅作為其他病理過(guò)程(如營(yíng)養(yǎng)不良或炎癥)的標(biāo)志？在這種情況下，外源性白蛋白補(bǔ)充可能無(wú)法有效改變患者的疾病病程。基于此，非常有必要進(jìn)一步研究白蛋白在賁門(mén)癌進(jìn)展中發(fā)揮的生物學(xué)功能，以探索其作為賁門(mén)癌治療靶點(diǎn)的可能性。

總之，本研究提示術(shù)前白蛋白水平是賁門(mén)癌患者一種簡(jiǎn)單且有效的預(yù)后指標(biāo)，能與TNM分期、性別等臨床病理因素相互補(bǔ)充作為賁門(mén)癌患者的預(yù)后指標(biāo)，為患者術(shù)后長(zhǎng)期管理和治療提供參考。