血清抑瘤素M、腱糖蛋白-C水平與2型糖尿病合并急性冠脈綜合征的關系研究*

王 科，王 琰，張陳光，張向陽，陳旭巖

清華大學附屬北京清華長庚醫院急診科，清華大學臨床醫學院,北京 102200

2型糖尿病(T2DM)是中老年人常見病，主要特征為高血糖，常見影響因素為超體質量或肥胖、遺傳、人口老齡化等[1]。研究表明，T2DM患者發生急性冠脈綜合征(ACS)風險較高[2]。ACS通常因不穩定斑塊破裂引起血栓形成致冠脈血管完全/不完全閉塞，從而誘發心肌缺血，是導致患者死亡的重要因素[3]。目前，臨床對于T2DM患者發生ACS機制尚未完全明確，仍尋求可靠的生物學指標，為臨床治療提供依據。有研究表明T2DM患者能誘導巨噬細胞釋放炎癥介質，導致機體處于炎癥狀態，并誘導內皮細胞生成大量黏附因子，損害內皮功能，增加ACS發生風險[4]。有學者發現抑瘤素M(OSM)是白細胞介素-6(IL-6)蛋白超家族的成員之一，可通過機體炎癥介質分泌而生成，對膽固醇代謝、巨噬細胞分化有調節作用，可能參與了炎癥進展、血脂代謝異常過程[5]。腱糖蛋白-C(TN-C)在T2DM創傷疾病、炎癥組織中存在表達，而健康者血清中TN-C水平較低，當T2DM患者出現動脈粥樣硬化時TN-C表達增高[6]。為進一步明確OSM、TN-C是否參與了T2DM合并ACS發病過程，本研究納入80例T2DM合并ACS患者進行研究，為其臨床干預提供思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2018年6月至2020年6月收治的T2DM合并ACS患者80例作為合并組，同時納入同期收治的單純T2DM、ACS患者60例作為T2DM組、ACS組。納入標準：(1)T2DM組滿足文獻[7]的T2DM診斷標準，入院后接受冠脈造影、心電圖檢查，確定無冠脈病變；(2)ACS組滿足文獻[8]的ACS診斷標準，經冠脈造影、心電圖檢查，至少可見1支血管狹窄≥50%(3)合并組接受冠脈造影、心電圖檢查，滿足T2DM與ACS上述相關診斷標準；(4)精神狀態、認知功能正常；(5)自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)妊娠與哺乳期女性；(2)合并甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、腫瘤、感染等疾病；(3)既往有冠脈支架植入史；(4)因腎、肝等臟器病變引起生命體征不穩；(5)合并其他T2DM并發癥，如酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等；(6)血液系統疾病、自身免疫性疾病。收集各組臨床資料，各組性別、年齡、體質量指數、飲酒史占比、吸煙史占比比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，ACS組、合并組高血壓病史占比高于T2DM組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2檢測方法 收集各組冠狀動脈狹窄程度(Gensini)積分[9]、血糖指標[空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血脂指標[總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)]、胰島素指標[空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)]、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)、OSM、TN-CACS組、合并組在入院后即刻抽血檢測血清CK、CK-MB、cTnI水平，其余指標于入院后第2天進行檢測；T2DM組就診當日采血并進行各指標檢測。Gensini積分為冠狀動脈狹窄程度積分，狹窄程度1%～<25%，評分為1分；狹窄程度25%～<50%，評分為2分；狹窄程度50%～<75%，評分為4分；狹窄程度75%～<90%，評分為8分，狹窄程度90%～<99%，評分為16分；狹窄程度≥99%，評分為32分。

(1)血糖指標、胰島素指標檢測：受試者各組采集靜脈血2 mL，FPG(參考范圍：3.9～6.1 mmol/L)采用葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c(參考范圍：4%～6%)經LD-500全自動糖化血紅蛋白分析儀由深圳市雷諾華科技實業有限公司提供)測定，FINS(參考范圍：5～20 μIU/mL)經雙抗夾心法檢測，配套試劑均由上海江萊生物科技有限公司提供。HOMA-IR(參考范圍：HOMA-IR<2.69)=FPG×FINS/22.5。(2)血脂指標及血清OSM、TN-C檢測：各組采集空腹肘靜脈血5 mL，轉速3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，分離血清，分裝于兩管，一管用于檢測血脂指標，另一管用于檢測血清OSM、TN-C水平，存放至-70 ℃冰箱內待測。各組經BM6010/C全自動生化分析儀(由日本希森美康集團提供)測定血清TC(參考范圍：TC<5.2 mmol/L)、HDL-C(參考范圍：HDL-C>1.0 mmol/L)、LDL-C(參考范圍：LDL-C<3.4 mmol/L)及TG(參考范圍：TG<1.70 mmol/L)水平。OSM、TN-C檢測：各組采用酶聯免疫吸附法檢測，配套試劑購自北京華夏雄風科技有限公司。(3)CK、CK-MB、cTnI檢測：各組采集3 mL空腹肘靜脈血，離心方式同上，利用酶聯免疫抑制法測定血清CK(參考范圍：18.0～198.0 U/L)、CK-MB(參考范圍：0～18 U/L)、cTnI(參考范圍：cTnI<0.3 μg/L)水平，配套試劑由浙江伊利康生物技術有限公司提供，上述操作均按試劑說明書進行操作。

2 結 果

2.1各組血清OSM、TN-C水平比較 合并組血清OSM、TN-C水平高于T2DM組、ACS組，T2DM組血清OSM水平高于ACS組，但血清TN-C水平低于ACS組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 各組血清OSM、TN-C水平比較

2.23組各指標水平比較 合并組FPG、HbA1c、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR、CK、CK-MB、cTnI水平均高于ACS組，合并組TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI水平高于T2DM組，差異有統計學意義(P<0.05)。ACS組TC、LDL-C、CK、CK-MB水平高于T2DM組，而FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平低于T2DM組，合并組Gensini積分高于ACS組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 3組各指標水平比較

續表3 3組各指標水平比較

2.3T2DM合并ACS患者血清OSM、TN-C水平與其他指標相關性分析 經Pearson線性相關分析提示，血清OSM、TN-C水平與TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI、Gensini積分呈正相關(P<0.05)，二者與其他指標無明顯相關性(P>0.05)，見表4。

表4 T2DM合并ACS患者血清OSM、TN-C水平與其他指標相關性分析

2.4影響T2DM患者發生ACS的Logistic多因素回歸分析 建立非條件Logistic回歸模型，以T2DM患者是否發生ACS為因變量賦值1=發生(ACS組樣本)，0=否(T2DM組樣本)。以前述單因素分析中P<0.10的指標/因素為自變量，TC、LDL-C、CK、CK-MB、OSM、TN-C賦值以合并組和T2DM組間的均值為界。為提高統計效率并使回歸結果清晰，連續數值指標參考兩組均值或臨床經驗值進行分段(分層)，各變量賦值見表5?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結果：高血壓史、TC≥3.55 mmol/L、LDL-C≥2.21 mmol/L、CK≥179.88 U/L、CK-MB≥47.12 U/L、cTnI≥1.25 μg/L、OSM≥26.52 pg/mL、TN-C≥10.92 ng/mL是T2DM患者發生ACS的危險因素(P<0.05)，見表5。

表5 影響T2DM患者發生ACS的Logistic多因素回歸分析

3 討 論

T2DM是引起動脈粥樣硬化血栓形成的重要因素，胰島素抵抗及血糖增高可導致動脈粥樣硬化加速發展，增加ACS發生風險[10]。T2DM引起動脈粥樣硬化血栓形成的機制比較復雜，主要因持續高血糖狀態誘發脂代謝紊亂，促使脂質沉積，導致機體呈微炎癥狀態，促進血栓形成[11]。目前，臨床尚缺乏可靠指標評估T2DM合并ACS的進展情況，在改善預后方面未能取得較大突破，仍需尋求理想標記物為臨床診療提供依據。研究表明瘦素、網膜素、IL-6、脂聯素等可能作用于胰島素通路，參與T2DM并發癥進展[12]。OSM是IL-6超家族的一員，可通過活化T細胞發揮促炎作用，具備多種生物學功能，例如刺激造血、調節膽固醇代謝、加速巨噬細胞分化等，它對絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化有抑制作用，從而對葡萄糖激酶活性進行調節，促使葡萄糖分解，導致糖原合成出現異常，降低葡萄糖利用率，誘發胰島素抵抗[13]。胰島素抵抗與T2DM發生、進展密切相關，OSM可能通過誘導胰島素抵抗參與T2DM進展，而炎癥與ACS發生有關[14]，考慮到OSM具有促炎作用，臨床有必要進一步分析OSM是否通過促炎介質參與ACS發生過程。另有研究認為機體在高糖狀態下，可導致Toll樣受體4(TLR4)表達上調，并伴有各類促炎介質釋放，例如IL-6、腫瘤壞死因子-α等，而TN-C是介導TLR4產生促炎介質的內激活劑，其異常表達能增加T2DM并發癥風險[15]。此外，TN-C還可能通過將TLR4激活，介導與動脈粥樣硬化相關因子的釋放，促進ACS發生[16]。臨床可以考慮分析OSM、TN-C對T2DM合并ACS患者病情的影響，以便進一步掌握該病的進展機制。

本研究結果顯示，合并組、T2DM組血清OSM水平高于ACS組，合并組血清OSM水平最高，表明OSM水平增高會增加T2DM患者的ACS發生風險。研究認為OSM分泌增高可利用自分泌途徑影響巨噬細胞，并通過正反饋機制對巨噬細胞分泌功能進行刺激，使其分泌更多OSM與炎癥介質，加重病情[17]。代小惠等[18]研究進一步證實OSM與心功能受損存在關聯。本研究合并組、ACS組血清TN-C水平高于T2DM組，合并組TN-C水平最高，表明TN-C增高與ACS發生存在關聯。TN-C在健康者心肌細胞中無表達，但在ACS患者心肌組織重塑過程中存在高表達[19]。TN-C促進發生ACS的機制可能在于其能將TLR4通路激活，促進炎癥介質釋放，損害內皮細胞功能，引起動脈粥樣硬化，此外，它還能導致細胞內基質金屬蛋白酶表達上調，促使結締組織、心肌細胞之間的連接松解，使結締組織退化，減少心室壁中的心肌細胞數量，加重心功能損害[20]。

本研究結果顯示，合并組TC、LDL-C水平高于T2DM組、ACS組，表明該組患者的脂代謝紊亂最嚴重。徐杰等[21]研究提示脂代謝紊亂會增加T2DM患者心血管疾病的發生率，可佐證本研究結論。冠狀動脈粥樣硬化發生的病理基礎即為脂代謝紊亂，處于紊亂狀態的脂質能導致血管內皮受損，誘發內皮功能損害，增加冠狀動脈粥樣硬化風險，促進ACS發生[22]。本研究還提示ACS組、合并組血清CK、CK-MB、cTnI水平高于T2DM組，合并組CK、CK-MB、cTnI水平最高，表明三者與ACS發病密切相關，其中合并組心肌損害最嚴重。CK、CK-MB是臨床常用的心肌酶指標，cTnI是調節心肌肌肉收縮的一種蛋白，當心肌受損時可致cTnI釋放入血，心肌受損者CK、CK-MB、cTnI水平病理應激性增高，其中CK、CK-MB通常在心肌梗死發病6 h內增高，24 h內可達峰值[23]。CK、CK-MB、cTnI水平增高提示心肌功能存在損害，可致ACS發生風險增加。本研究結果顯示，血清OSM、TN-C水平與TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI、Gensini積分呈正相關，且血清OSM、TN-C水平增高是T2DM患者發生ACS的危險因素；高血壓史、TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI增高也與ACS發生有關，臨床需綜合考慮多種因素，盡早預防ACS的發生。

綜上所述，T2DM合并ACS患者血清OSM、TN-C水平較高，且二者表達增高是T2DM患者發生ACS的危險因素。本研究局限性為尚未對研究對象T2DM合并ACS患者進行定期隨訪，且未觀察T2DM合并ACS患者預后與OSM、TN-C水平間的關系，未來還需增設定期隨訪，進行更深入的研究。