參芪益心方聯(lián)合托伐普坦對CHF患者TSP-1、cMyBP-C水平的影響*

嚴(yán) 蓉,李婷婷,張 琴,周婷婷

海安市中醫(yī)院藥劑科,江蘇南通 226600

慢性心力衰竭(CHF)是以心臟循環(huán)障礙為主要特征的心血管疾病，主要癥狀有疲乏、呼吸困難、液體潴留等，因其較高的患病率、住院率和病死率，已成為全球范圍內(nèi)危害較重的公共衛(wèi)生問題之一[1]。CHF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以往的研究認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌異常、血流改變、心室重構(gòu)等均是引起CHF的主要原因[2]。同時(shí)被過度激活的細(xì)胞因子如血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)[3]、中心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白-C(cMyBP-C)[4]等會引起心肌損傷，加速心室重構(gòu)，促進(jìn)患者CHF病情進(jìn)展。CHF的治療尚無統(tǒng)一方案，多以改善臨床癥狀，防止和延緩心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展為主[5]。托伐普坦是一種血管加壓素V2受體拮抗藥，其對腎臟的重吸收起到一定的限制作用，是近年來臨床上治療心力衰竭的常用藥物，但也無法改變CHF預(yù)后較差的事實(shí)，且長期用其進(jìn)行治療的不良反應(yīng)較多，患者耐受性變差[6]。參芪益心方具有活血利水、益氣溫陽之功效[7]。以往的基礎(chǔ)研究證實(shí)其可有效調(diào)節(jié)大鼠的心肌能量代謝[8]。目前尚無參芪益心方聯(lián)合托伐普坦治療CHF的相關(guān)研究報(bào)道，所以本課題組對此進(jìn)行了研究，旨在為臨床制訂治療方案，改善CHF預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2018年4月至2020年10月收治的CHF患者158例。采用奇偶數(shù)分組法將患者分為單藥組(79例，托伐普坦治療)和聯(lián)合用藥組(79例，參芪益心方聯(lián)合托伐普坦治療)，兩組患者的一般資料如下：單藥組男42例，女37例；年齡(43.59±4.81)歲，32～68歲；病程(2.16±0.38)年，6個(gè)月至4年；體質(zhì)量指數(shù)(24.36±1.15)kg/m2，20～28 kg/m2；合并高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心臟病者分別為12例、8例、7例、6例；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級：Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為29例、25例、25例。聯(lián)合用藥組男44例，女31例；年齡(42.96±5.37)歲，31～70歲；病程(2.23±0.47)年，8個(gè)月至5年；體質(zhì)量指數(shù)(24.51±1.24)kg/m2，21～28 kg/m2；合并高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張性心臟病分別為12例、10例、5例、5例；NYHA分級：Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級分別為31例、27例、21例。兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》，出現(xiàn)乏力、呼吸困難、血液淤滯、運(yùn)動(dòng)受限等癥狀，經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診[9]；(2)NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；(3)參考《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[10]，辯證為氣虛血瘀型，主癥包括氣短/喘息、乏力、心悸，次癥包括自汗、倦怠懶言、活動(dòng)易勞累，舌脈包括舌紫暗、苔白、脈沉、細(xì)或虛無力，具備2項(xiàng)主癥，2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈，可診斷；(4)對本研究知情同意，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(3)對參芪益心方或托伐普坦存在禁忌證者；(4)體內(nèi)存在輔助性的循環(huán)設(shè)備；(5)存在精神疾病或認(rèn)知障礙者。

1.3方法 入院后，視情況進(jìn)行吸氧操作，均給予血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等常規(guī)藥物處理，糾正機(jī)體酸堿平衡，治療期間保證患者有充足的睡眠、適量運(yùn)動(dòng)、合理膳食，同時(shí)給予患者心理和健康教育，消除其恐懼/緊張的心理。在此基礎(chǔ)上，單藥組接受托伐普坦片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213152，規(guī)格：15 mg)治療，口服，初始藥量15 mg/d，1周后無不適反應(yīng)增加至30 mg/d，服用2周；聯(lián)合用藥組接受托伐普坦片(與單藥組的用藥方案相同)聯(lián)合參芪益心方治療。藥方組成如下：黃芪、太子參、五味子各20 g，茯苓、麥冬、丹參、紫苑、益母草、淫羊藿、白術(shù)各15 g，桂枝10 g，仙鶴草30 g，湯劑由本院中藥房統(tǒng)一熬制，100 mL/袋，2袋/日，治療2周。

1.4觀察指標(biāo) (1)治療2周后，評估兩組總有效率，總有效率=(好轉(zhuǎn)例數(shù)+治愈例數(shù))/總例數(shù)；參考《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[11]，其中NYHA分級達(dá)到Ⅰ級者為治愈，心功能有所好轉(zhuǎn)但NYHA分級未達(dá)到Ⅰ級者為好轉(zhuǎn)，未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者表示為無效。(2)治療前、治療2周后取患者4～5 mL肘前靜脈血，經(jīng)3 600 r/min離心10 min，離心半徑為13 cm，吸取血清，置于-80 ℃冰箱中保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TSP-1、cMyBP-C水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，檢測所用試劑盒分別購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號分別為20180119、20171225)、武漢博士德生物工程有限公司試(批號為20180217)，嚴(yán)格遵守試劑盒說明書的方法進(jìn)行檢測。(3)治療前、治療2周后采用美國Philips公司生產(chǎn)的EnVisor型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀監(jiān)測兩組患者左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心輸出量(CO)。同時(shí)于治療前、治療2周后采用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)記錄患者步行距離。(4)觀察兩種用藥方案下的安全性，包括生命體征，尿、血、便、凝血常規(guī)的檢測情況等。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 治療2周后，聯(lián)合用藥組的臨床總有效率高于單藥組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較(n=79)

2.2兩組血清TSP-1、cMyBP-C水平比較 治療2周后，兩組血清TSP-1、cMyBP-C水平均下降，且聯(lián)合用藥組低于單藥組(P<0.05)。治療前，兩組間血清TSP-1、cMyBP-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組血清TSP-1、cMyBP-C水平對比

2.3兩組心功能指標(biāo)對比 治療2周后，兩組LVEDV、NT-proBNP均下降，且聯(lián)合用藥組低于單藥組(P<0.05)；治療2周后，LVEF、CO、6MWT升高，且聯(lián)合用藥組高于單藥組(P<0.05)。治療前，兩組間LVEDV、LVEF、CO、6MWT、NT-proBNP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)對比

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.39%(9/79)，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.66%(10/79)，出現(xiàn)不良反應(yīng)后作出停藥處理后緩解。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

CHF是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，CHF發(fā)病時(shí)人體心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能可發(fā)生異常改變，導(dǎo)致患者的CO顯著降低，引起心肌缺血壞死，容易引發(fā)心源性休克，甚至猝死[12]。血清學(xué)指標(biāo)檢測具有取樣方便、檢測操作簡單等優(yōu)勢，通過檢測一些與CHF疾病進(jìn)展相關(guān)的指標(biāo)，可有效預(yù)測患者治療情況及預(yù)后[13-15]。TSP-1主要由成纖維細(xì)胞、血小板α顆粒、血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，在健康者血液中的水平較低，但血管粥樣硬化病變可導(dǎo)致TSP-1水平明顯升高[13]。NT-proBNP是臨床應(yīng)用最為廣泛的心功能評估指標(biāo)，通常在人體心肌受損時(shí)被分泌釋放入血[14]。cMyBP-C是一種位于心肌粗肌絲上的分子，在人體心臟收縮和舒張功能中發(fā)揮重要作用，而心臟收縮和舒張功能障礙的程度又決定了CHF的病情嚴(yán)重程度[4]。李源繁等[15]檢測了CHF患者血漿cMyBP-C水平，發(fā)現(xiàn)其呈異常升高狀態(tài)，而且也有研究發(fā)現(xiàn)，血清cMyBP-C水平可能具有預(yù)測心血管相關(guān)不良事件的能力，靈敏度較好[16]。血清cMyBP-C水平可反映CHF治療的有效性。本研究通過觀察上述指標(biāo)以及心功能指標(biāo)的變化，驗(yàn)證了治療方案的有效性和可靠性。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑、利尿劑等常規(guī)藥物處理是治療CHF的常用方案，而不少患者易出現(xiàn)利尿劑抵抗、水鈉潴留、電解質(zhì)失衡等情況，導(dǎo)致療效一般[5]。托伐普坦主要通過抑制遠(yuǎn)端腎小管和集合管對水重吸收，從而維持人體水電解質(zhì)平衡、減少水鈉潴留[5]。既往劉燕飛等[17]在常規(guī)治療CHF的基礎(chǔ)上給予托伐普坦，對于促進(jìn)水鈉潴留改善產(chǎn)生了較好的作用。盡管CHF的治療取得了顯著的進(jìn)步，但如何進(jìn)一步提高患者臨床療效、降低復(fù)發(fā)率仍是醫(yī)學(xué)界不斷追求的目標(biāo)。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀念，認(rèn)為CHF為本虛標(biāo)實(shí)之癥，本虛以氣虛為主，日久致心陰虛、心陽虛，故而益氣為基本治療原則。標(biāo)實(shí)則以血瘀為主，兼發(fā)飲、痰，故而治以活血化瘀為主，兼利水祛濕之法[18]。參芪益心方由黃芪、太子參、五味子、茯苓、麥冬、丹參、紫苑、益母草、淫羊藿、白術(shù)、桂枝、仙鶴草等中藥材組方而成，方中以太子參、黃芪為君藥，益氣生津；桂枝、茯苓、白術(shù)為陳瑤，健脾化濕利水、溫陽通脈；丹參、紫苑、益母草為佐藥，利水消腫；而且由于陽虛日久損陰，配以五味子、麥冬平衡陰陽，淫羊藿、仙鶴草使用具有補(bǔ)腎助陽之效；全方配伍，共奏活血利水、溫陽益氣之效。梁國慶等[19]學(xué)者認(rèn)為，參芪益心方可以減輕CHF患者臨床癥狀,改善患者心功能及生活質(zhì)量。本次研究結(jié)果顯示，在托伐普坦治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合參芪益心方治療，療效明顯提升。中西醫(yī)結(jié)合治療可以發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，相輔相成，增強(qiáng)治療效果。本次研究結(jié)果還顯示，參芪益心方聯(lián)合托伐普坦可有效改善CHF患者心功能，調(diào)節(jié)血清TSP-1、cMyBP-C水平。現(xiàn)代藥理試驗(yàn)不斷證實(shí)[19]，太子參具有延緩心機(jī)纖維化、抑制心室重構(gòu)等作用，從而促進(jìn)心功能指標(biāo)改善；黃芪可增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗病毒能力；向清等[20]學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取液可通過降低TSP-1表達(dá)量，起到減輕腎間纖維化的作用。而cMyBP-C水平的改善可能與桂枝具有擴(kuò)張動(dòng)脈、增加冠脈血流量以及淫羊藿具有保護(hù)心血管系統(tǒng)，進(jìn)而有效恢復(fù)心臟收縮和舒張功能等有關(guān)[19]。同時(shí)觀察兩組用藥安全性可知，聯(lián)合參芪益心方治療后不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，是一個(gè)較為可靠的治療方案。本研究仍存在以下不足：有關(guān)藥物的內(nèi)在作用機(jī)制分析較少，同時(shí)本研究受時(shí)間及人力所限，觀察樣本量也偏少，且為單中心研究，還需要大樣本量、多中心及長時(shí)間的隨訪研究來論證目前得到的結(jié)論。

綜上所述，參芪益心方聯(lián)合托伐普坦治療CHF患者，可有效改善其心功能，提高治療效果，可能與下調(diào)TSP-1、cMyBP-C的表達(dá)有關(guān)。