血清N-Osrteoc、OPN、前列腺特異性抗原聯合檢測在前列腺癌骨轉移診斷中的價值*

張春霞，管 華，郭連洪，李 偉，孫建偉，郭建明

1.中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院檢驗病理科,河北張家口 075000;2.河北省張家口市婦幼保健院檢驗科,河北張家口075000;3.河北省張家口市第一醫院核醫學科,河北張家口 075000;4.中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院腫瘤科,河北張家口 075000

前列腺癌是全球男性最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的第二大原因[1-2]。骨是前列腺癌轉移中最先轉移的部位，一旦發生骨轉移，會帶來大量并發癥，包括高鈣血癥、頑固性疼痛、骨折或神經壓迫綜合征，導致前列腺癌患者的生存期顯著縮短[3-4]。盡管目前前列腺癌的治療取得了進展，但若發生骨轉移會極大地增加治療難度。因此，需要對早期生物標志物進行研究，以促進前列腺癌骨轉移的早期診斷和預防。前列腺特異性抗原(PSA)的失調與前列腺癌的發生、進展和轉移相關[5-6]。PSA在前列腺癌骨轉移中充當關鍵介質，PSA的上調與前列腺癌的發生、進展和去勢抵抗有關；與局部前列腺癌組織相比，轉移性前列腺癌組織中PSA的表達顯著升高，表明PSA水平升高與轉移性前列腺癌組織密切相關[7-8]。N端骨鈣素(N-Osrteoc)、骨橋蛋白(OPN)為常用的骨轉換標志物，與癌癥患者的骨轉移存在一定關聯[9]。但是，目前鮮有血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯合檢測對前列腺癌患者骨轉移的診斷價值的研究報道。因此，本研究對此進行了探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2016年1月至2020年4月中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院收治的93例前列腺癌患者納入研究，年齡為42～73歲，平均(57.5±17.8)歲,病程9.3個月至4.5年。根據核素骨顯像檢查結果將納入的研究者分為無骨轉移組(40例)和骨轉移組(53例)。納入標準：經病理學檢查確診為前列腺癌；前期未進行過化療。排除標準：有心理疾病或精神疾病史；有嚴重心臟病、高血壓；骨質疏松及其骨病患者；其他惡性腫瘤患者。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，所有患者或患者直系親屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 所有納入的患者清晨空腹抽血，用非抗凝的試管取靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，收集血清置于-20 ℃冰箱保存。采用羅氏CobasE411全自動電化學分析儀及配套試劑檢測血清N-Osrteoc水平；采用貝克曼Access2全自動化學發光分析儀及配套試劑檢測血清PSA水平；在MK3酶標儀(美國熱電公司)上采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中OPN水平(檢測試劑盒購于武漢艾美捷科技有限公司)。

2 結 果

2.1無骨轉移組與骨轉移組血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平比較 骨轉移組血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平高于無骨轉移組，差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 無骨轉移組與轉移組血清N-Osrteoc、OPN、PSA水平比較

2.2無骨轉移組與骨轉移組臨床/病理特征比較 無骨轉移組與骨轉移組腫瘤最大徑、TNM分期、浸潤深度、復發等臨床/病理特征比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；骨轉移組患者中腫瘤最大徑≥5 cm、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、浸潤深度≥6 cm、有復發的患者比例明顯高于無骨轉移組，差異均有統計學意義(P<0.05)。無骨轉移組與骨轉移組年齡分布比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 無骨轉移組與骨轉移組臨床病理特征比較[n(%)]

2.3血清N-Osrteoc、OPN、PSA對前列腺癌骨轉移的診斷效能分析 血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯合檢測用于前列腺癌骨轉移診斷的靈敏度、特異度、準確度、曲線下面積(AUC)均高于各項單獨檢測(P<0.05)。血清N-Osrteoc、OPN、PSA單獨檢測用于前列腺癌骨轉移診斷的靈敏度、特異度、準確度、AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1、表3。

圖1 血清N-Osrteoc、OPN、PSA單獨及聯合檢測用于前列腺癌骨轉移診斷的ROC曲線

表3 各篩查方法對前列腺癌骨轉移的診斷靈敏度、特異度、準確度比較

2.4前列腺癌骨轉移多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、高水平N-Osrteoc、高水平OPN、高水平PSA是前列腺癌骨轉移的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 前列腺癌骨轉移多因素Logistic回歸分析

3 討 論

前列腺癌是男性中最常見的腫瘤。目前，通過直腸指檢(DRE)和(或)PSA水平來檢測前列腺癌。然而，DRE的靈敏度較低，PSA是器官特異性抗原而非腫瘤特異性抗原，且陽性預測值較低(30%～35%)[10]。因此，前列腺癌的準確診斷需要進行多次侵入性活檢取樣并進行組織病理學檢查。長期以來，標準活檢被認為是診斷“金標準”，盡管其檢出率低。多參數磁共振成像(mp-MRI)是前列腺癌診斷中標準活檢的替代方法(1級證據)。目前，仍迫切需要發現新的血清學標志物，以早期發現侵襲性前列腺癌[11]。

PSA水平在多種癌癥中上調，包括肝細胞癌、胰腺導管腺癌、胃癌、肺癌和膽囊癌[12]。PSA水平在前列腺癌中上調，其通過不同機制促進前列腺癌的發生、進展和去勢抵抗。重要的是，與局部前列腺癌組織相比，轉移性前列腺癌組織中的PSA水平顯著升高，這說明PSA對前列腺癌轉移有促進作用[13]。本研究發現，有骨轉移的前列腺癌患者血清PSA水平高于無骨轉移的患者，且多因素Logistic回歸分析顯示高水平PSA是前列腺癌骨轉移的獨立危險因素，這與上述既往的研究一致。

Osrteoc不僅在生理過程中發揮重要作用，而且在癌癥的發病過程中發揮重要作用。有研究表明N-Osrteoc在癌癥的骨轉移中起著關鍵作用，N-Osrteoc通過上調粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的表達來促進乳腺癌細胞溶骨性骨轉移[14-15]。N-Osrteoc的組成性激活已被證明與前列腺癌轉移相關，特別是前列腺癌的骨轉移[16]。體外細胞試驗表明，OPN靶向作用于前列腺癌細胞中的腫瘤壞死因子受體(TRAF)1、TRAF2和TRAF5；OPN的上調通過增強前列腺癌細胞中TRAF1、TRAF2和TRAF5的表達進而促進了前列腺癌細胞的侵襲和遷移[17-18]。本研究中，骨轉移組血清N-Osrteoc、OPN水平均高于無骨轉移組；多因素Logistic回歸顯示，N-Osrteoc、OPN高表達是前列腺癌骨轉移的獨立危險因素。這說明，N-Osrteoc、OPN可能作為前列腺癌骨轉移的敏感生物標志物。血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯合檢測對前列腺癌骨轉移的診斷效能分析顯示：血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯合檢測的靈敏度、特異度、準確度、AUC均高于血清N-Osrteoc、OPN、PSA各項單獨檢測，這說明血清N-Osrteoc、OPN、PSA聯合檢測在前列腺癌骨轉移診斷中具有較高的靈敏度、特異度，值得在臨床推廣應用。