血清不對稱二甲基精氨酸、妊娠相關(guān)蛋白-A、胰島素樣生長因子-1水平與妊娠糖尿病患者妊娠結(jié)局的相關(guān)性*

任漢強,陳 偉,沈小波,王 芳,王 娟

江漢大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,湖北武漢 430015

妊娠糖尿病(GDM)為妊娠期常見并發(fā)癥。隨著肥胖人群和糖尿病患者的增加及“全面二孩”政策的實施，我國GDM發(fā)生率呈上升趨勢[1]。GDM不僅可損傷多種器官和組織，還可導(dǎo)致產(chǎn)婦和圍生兒死亡，引起多種不良妊娠結(jié)局，嚴重威脅母嬰生命安全[2]。及時預(yù)測GDM患者不良妊娠結(jié)局并開展個體化防治對改善妊娠結(jié)局具有重要意義。血管內(nèi)皮損傷和胰島素敏感性與GDM發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[3]。不對稱二甲基精氨酸(ADMA)是一種氨基酸類物質(zhì)，可通過抑制一氧化氮(NO)合成影響血管內(nèi)皮細胞(VEC)功能[4]。妊娠相關(guān)蛋白-A(PAPP-A)是一種糖蛋白，可通過調(diào)控胰島素樣生長因子(IGF)表達影響胰島素敏感性[5]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是一種單鏈多肽，能通過IGF-1受體介導(dǎo)發(fā)揮類似胰島素效應(yīng)，達到降糖作用[6]。本研究分析了GDM患者血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平變化，探討了這3項指標與不良妊娠結(jié)局發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2019年1月至2021年1月收治的100例GDM患者納入研究作為GDM組：年齡25～38歲，平均(28.69±3.25)歲；BMI 25～32 kg/m2，中位BMI 28 kg/m2。納入標準：(1)符合《妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南》[7]中GDM診斷標準；(2)單胎、初產(chǎn)；(3)患者及家屬均對本研究知情同意；(4)臨床資料完整；(5)無其他產(chǎn)科并發(fā)癥；(6)近期未接受降糖治療。排除標準：(1)自身免疫性疾病患者；(2)急性炎癥期者；(3)惡性腫瘤患者；(4)繼發(fā)性糖尿病患者；(5)重要器官功能損傷者。選取同期于本院就診的60例糖耐量異常(AGT)孕婦作為ATG組：年齡22～34歲，平均(28.98±2.47)歲；BMI 24～34 kg/m2，中位BMI 28 kg/m2。另選取同期60例產(chǎn)檢正常的健康孕婦作為對照組：年齡25～36歲，平均(29.08±2.61)歲；BMI 25～34 kg/m2，中位 BMI 28 kg/m2。各組間一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集GDM患者臨床資料，包括年齡、BMI、分娩孕周、吸煙史(連續(xù)吸煙≥6個月，≥1支/d者為有吸煙史)、糖尿病家族史、分娩方式等。GDM患者納入研究后抽取5 mL清晨空腹靜脈血，以3 000 r/min離心10 min(半徑8 cm)，取血清作為檢測標本；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)；葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)，HOMA穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。

1.2.2血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平測定 各人群納入研究后，均抽取5 mL清晨空腹靜脈血，以3 000 r/min離心10 min(半徑8 cm)，取血清作為檢測標本。酶聯(lián)免疫吸附法測定ADMA、PAPP-A、IGF-1，檢測試劑盒均購自上海研生實業(yè)有限公司。

2 結(jié) 果

2.13組血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平比較 GDM組血清ADMA、IGF-1水平高于ATG組、對照組(P<0.05)，PAPP-A水平低于ATG組、對照組(P<0.05)；ATG組血清ADMA、IGF-1水平高于對照組(P<0.05)，PAPP-A水平低于對照組(P<0.05)。表1。

表1 3組血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平比較

2.2GDM患者血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，GDM患者血清PAPP-A水平與ADMA、IGF-1水平呈負相關(guān)(r=-0.536、-0.601，P<0.001)，ADMA水平與IGF-1水平呈正相關(guān)(r=0.587，P<0.001)。

2.33組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 GDM組出現(xiàn)20例剖宮產(chǎn)、3例胎膜早剝、2例胎膜早破、14例新生兒低血糖、1例新生兒窒息、19例巨大兒，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為59.00%(59/100)；ATG組出現(xiàn)2例剖宮產(chǎn)、1例胎膜早破、3例新生兒低血糖、2例新生兒窒息、4例巨大兒，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為20.00%(12/60)；對照組出現(xiàn)1例剖宮產(chǎn)、1例胎膜早剝、2例巨大兒，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為6.67%(4/60)。GDM組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于ATG組、對照組(P<0.05)，ATG組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。

2.4GDM患者不良妊娠結(jié)局影響因素的單因素分析 單因素分析顯示，F(xiàn)BG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、ADMA、PAPP-A、IGF-1為GDM患者不良妊娠結(jié)局影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 GDM患者不良妊娠結(jié)局影響因素的單因素分析

2.5GDM患者不良妊娠結(jié)局影響因素的多因素Logistic回歸分析 以FBG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、ADMA、PAPP-A、IGF-1為自變量，妊娠結(jié)局為因變量(不良=1，良好=0)，多因素Logistic回歸分析顯示，HbA1c、HOMA-IR、ADMA、IGF-1為GDM患者不良妊娠結(jié)局獨立危險因素(P<0.05)，PAPP-A為保護因素(P<0.05)，見表3。

表3 GDM患者不良妊娠結(jié)局影響因素的多因素Logistics回歸分析

2.6血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平對GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值 ROC曲線顯示，ADMA+PAPP-A+IGF-1預(yù)測GDM患者不良妊娠結(jié)局的曲線下面積(AUC)明顯大于ADMA、PAPP-A、IGF-1(Z=2.503、2.485、2.858，P<0.05)。見表4、圖1。

表4 血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平對GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

圖1 血清ADMA、PAPP-A、IGF-1水平預(yù)測GDM患者不良妊娠結(jié)局的ROC曲線

3 討 論

GDM是指妊娠前糖代謝正常或僅存在糖耐量減退，妊娠后確診的糖尿病，是圍生期常見并發(fā)癥，與妊娠不良結(jié)局密切相關(guān)，可導(dǎo)致孕婦代謝功能紊亂，引起早產(chǎn)、敗血癥、羊水過多、感染、產(chǎn)后出血，增加剖宮產(chǎn)率和新生兒高膽紅素血癥、新生兒低鈣血癥、新生兒低血糖的發(fā)病率，導(dǎo)致死產(chǎn)、巨大兒、胎兒窘迫、胎兒畸形等多種嚴重情況。本研究顯示：GDM組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較ATG組、對照組顯著增加，因此需重視GDM發(fā)病的危險因素，從而減少妊娠不良結(jié)局。

胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙為GDM發(fā)病機制之一，VEC是胰島素發(fā)揮功能的靶器官，VEC受損后其表面胰島素受體結(jié)構(gòu)和功能也會受損，影響與胰島素的結(jié)合，同時VEC受損還會影響胰島素敏感組織的血流狀態(tài)，影響靶組織轉(zhuǎn)運功能，最終降低胰島素敏感性，引起胰島素抵抗，因此VEC受損是GDM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[8-9]。NO在體內(nèi)由L-精氨酸經(jīng)NO合酶催化生成，具有舒張血管、抑制平滑肌細胞增殖、抑制單核細胞黏附、抑制血小板聚集等作用，與VEC功能密切相關(guān)[10]。ADMA是細胞和組織中廣泛存在的一種內(nèi)源性左旋氨基酸，可競爭性取代NO合酶上的精氨酸，進而減少L-精氨酸生成NO，同時ADMA還能引起NO合酶解偶聯(lián)，生成過氧化物，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，損傷VEC[11]。動物實驗顯示：注射外源性ADMA后，VEC合成NO濃度明顯降低，顯著抑制了血管舒張反應(yīng)[12]。臨床研究也顯示：多種與血管內(nèi)皮功能不全相關(guān)的心血管疾病中，血漿ADMA表達顯著升高，因此ADMA被認為是VEC功能障礙的預(yù)測因子[13]。段楊平等[14]研究顯示，GDM患者血漿ADMA水平明顯升高，NO和NO合酶水平明顯降低，提示ADMA、NO、NO合酶異常表達參與了GDM的發(fā)生和發(fā)展。本研究顯示：GDM組血清ADMA水平明顯高于ATG組、對照組，ATG組明顯高于對照組，提示ADMA可能參與GDM的發(fā)生、發(fā)展，考慮與ADMA可通過抑制NO生成、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、促進平滑肌凋亡等方式引起VEC功能障礙有關(guān)。ATG組血清ADMA升高說明存在VEC功能障礙，后者會引起胰島素抵抗；GDM組血清ADMA水平進一步提升，胰島素抵抗更嚴重。進一步分析顯示：血清ADMA水平升高為GDM患者不良妊娠結(jié)局獨立危險因素，可能是因為ADMA參與了胰島素抵抗，其水平越高GDM患者病情越嚴重；同時，VEC功能障礙也可通過多種途徑導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，包括破壞胎盤屏障、引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激失衡、促進血栓形成等[15]。

胰島素樣生長因子(IGF)是一種單鏈堿性多肽，分泌受生長激素調(diào)節(jié)，其能增加肌肉細胞對氨基酸、葡萄糖等物質(zhì)的攝取能力，在人體中IGF能促進葡萄糖代謝，降低循環(huán)中氨基酸和游離脂肪酸表達，并抑制肝糖原分解、輸出，因此IGF可增強胰島素敏感性，改善血脂代謝[16]。動物實驗表明，敲除IGF基因后，可誘發(fā)胰島素抵抗，引起多種相關(guān)疾病發(fā)生[17]。PAPP-A是一種相對分子質(zhì)量為199×103的金屬螯合蛋白酶，為鋅指超家族成員，產(chǎn)生于胎盤和蛻膜中。最初研究發(fā)現(xiàn)，PAPP-A能水解胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)4為兩個小片段，使其失去對IGF-1的結(jié)合力，釋放IGF而發(fā)揮作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，PAPP-A也能水解IGFBP2、IGFBP5等，因此證實PAPP-A是IGFBP的水解酶，在維持IGF、IGFBP動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用[18-19]。本研究顯示：對照組、ATG組、GDM組血清PAPP-A水平依次降低，提示PAPP-A可能參與GDM的發(fā)生、發(fā)展，考慮與PAPP-A能水解IGFBP，分離出的IGF-1可增強胰島素敏感性有關(guān)。ATG組血清PAPP-A水平降低則提示IGF-1分離減少，胰島素敏感性降低。GDM組血清PAPP-A水平進一步降低，則胰島素敏感性進一步降低[20]。本研究還發(fā)現(xiàn)對照組、ATG組、GDM組血清IGF-1水平依次升高，與IGF-1具有增強胰島素敏感性和改善血糖作用相悖。目前基礎(chǔ)和臨床研究均表明，GDM病理過程中血清和胎盤中IGF-1表達是上調(diào)的，與GDM胰島素抵抗和繼發(fā)性高胰島素血癥為特征的代謝紊亂上調(diào)了IGF-1表達有關(guān)[19,21]。進一步分析顯示：血清IGF-1為GDM患者不良妊娠結(jié)局獨立危險因素，而PAPP-A為保護因素，可能與PAPP-A參與胰島素敏感性提升有關(guān)，PAPP-A水平降低反映了游離IGF表達減少，加重胰島素抵抗促進GDM發(fā)生和發(fā)展，引起不良妊娠結(jié)局，而IGF-1水平升高則反映GDM患者胰島素抵抗更嚴重，不良妊娠結(jié)局風險更高。本研究還顯示:GDM患者血清PAPP-A水平與ADMA、IGF-1水平呈負相關(guān)，ADMA水平與IGF-1水平呈正相關(guān)，提示三者可能相互影響，共同參與GDM預(yù)后不良。最后ROC曲線分析表明ADMA、PAPP-A、IGF-1 3項聯(lián)合預(yù)測GDM患者不良妊娠結(jié)局的AUC大于各指標單獨預(yù)測，說明3項聯(lián)合檢測有助于準確預(yù)測不良妊娠結(jié)局，指導(dǎo)臨床干預(yù)，改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，GDM患者血清ADMA、IGF-1水平提升，PAPP-A水平降低，為不良妊娠結(jié)局獨立危險因素，3項聯(lián)合檢測有助于不良妊娠結(jié)局的預(yù)測，可以為臨床干預(yù)提供參考。