2型糖尿病人群殘余脂蛋白膽固醇與TyG指數、hs-CRP的相關性

董國鋒，蘇珍珍，王占科，胡 巍，李 楠，袁建新

1.寧波美康盛德醫學檢驗所，浙江寧波 315040；2.河北北方學院檢驗學院，河北張家口 075000；3.上海德達醫院全科醫學科，上海 201702；4.上海德達醫院檢驗科，上海 201702

血脂異常是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的重要致病因素[1]。既往識別CHD患者風險的方法僅限于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的評估，以致相當比例的臨床CHD患者LDL-C控制達標后仍出現心血管疾病進展[2]。殘余脂蛋白膽固醇(RLP-C)是甘油三脂(TG)經過極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)代謝后的產物[3]。近期研究也證實TG代謝后的RLP-C也是導致心血管風險的重要因素[4]。基于細胞水平的機制研究已經確定RLP-C能導致動脈硬化進展[5]。國外文獻曾報道，RLP-C升高導致炎性反應增加的作用遠大于LDL-C[6]。相關臨床研究也證實RLP-C升高導致的心血管風險不亞于LDL-C[7]。甘油三酯葡萄糖乘積(TyG指數)由ln[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2]計算得出，FBG為空腹血糖[8]。一項Meta分析研究證實，TyG指數與動脈粥樣硬化相關疾病密切相關，并且具有一定預測心血管疾病預后的價值[9]。RLP-C是一類富含TG的脂蛋白所攜帶的膽固醇總和，TG升高也是導致RLP-C升高的主要原因[10]。而有研究表明果糖升高能影響RLP-C清除[11]。此外，胰島素在TG代謝過程中發揮核心調控作用[12]。研究發現VLDL-C代謝主要受載脂蛋白CⅢ的調控[13]，而胰島素能抑制載脂蛋白CⅢ的表達[14]。因此，胰島素抵抗可能也是影響RLP-C水平的重要原因。研究也發現TyG指數具有反映新生兒胰島素抵抗的作用[8]。上述研究均提示RLP-C與TyG似乎具有一定關聯。本研究探討了RLP-C與TyG指數、超敏C反應蛋白(hsCRP)的相關性，以期為TyG指數預測心血管疾病預后提供新的參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月至2020年9月就診于上海德達醫院全科醫學科的203例2型糖尿病患者為研究對象，納入標準：采用《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》相關診斷標準診斷2型糖尿病，患者有糖尿病癥狀(煩渴、多飲和難以解釋的體質量減輕)，隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或有明確的糖尿病病史。排除標準：(1)近期(1個月內)處于急性感染、外傷、手術狀態；(2)繼發因素導致血脂代謝異常(腫瘤、甲狀腺疾病、激素替代或抗結核治療等)；(3)近期(1個月內)服用過降脂藥物及影響血脂代謝的藥物；(4)肝腎功能不全；(5)臨床資料不全；(6)不配合本研究。按照RLP-C分組，60例RLP-C升高(≥0.78 mmol/L)者納入病例組，60例常規血脂檢測結果正常且RLP-C正常(<0.78 mmol/L)者納入對照組。血脂正常指血清總膽固醇(TC)在正常參考范圍(3.1～5.7 mmol/L)，TG在正常參考范圍( 0.4～1.7 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)在正常參考范圍(1.0～1.6 mmol/L)，LDL-C在正常參考范圍(0～3.4 mmol/L)[15]。兩組間一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過上海德達醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書后進行后續的研究。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 病例組和對照組均在空腹狀態下采集靜脈血3.0 mL。采用酶法檢測FBG、肝腎功能；采用免疫比濁法檢測hsCRP、糖化血紅蛋白(HbA1c)，以上項目均在貝克曼AU480全自動生化分析儀上進行檢測。血常規采用流式細胞法在希森美康2000i全自動五分類血細胞分析儀上進行檢測。甲狀腺功能、空腹胰島素(FINS)采用羅氏cobas e411電化學發光全自動分析系統進行檢測。TG采用貝克曼庫爾特AU480全自動生化儀及其配套試劑進行檢測。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5。RLP-C檢驗由寧波美康盛德醫學檢驗所血脂亞組分實驗室采用垂直密度梯度離心全自動血脂譜檢測(VAP)法檢測：留取患者血液標本，離心后吸取血清裝入無菌尖底離心管中，將標本保存至—80 ℃冰箱，剔除溶血標本。

1.3統計學處理 采用SPSS24.0軟件、MedCalc軟件進行數據處理及統計學分析。不符合正態分布的計量資料以中位數(百分位數)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關分析RLP-C與TyG指數、hs-CRP的相關性。以RLP-C為因變量，年齡、性別、吸煙史、高血壓史、BMI、TyG指數、hs-CRP等指標作為自變量，進行單因素和多因素Logistic回歸，分析RLP-C的獨立影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組各項觀察指標比較 病例組體質量指數(BMI)、TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TyG指數、hs-CRP 水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組各項觀察指標比較[M(P25，P75)]

組別nFINS(mIU/L)HOMA-IRHbA1cTyG指數hs-CRP(mg/dL)對照組607.00(4.00,48.00)1.39(0.78,15.77)5.60(5.40,5.90)8.49(8.18,9.36)2.00(1.00,4.00)病例組6039.00(31.00,75.30)13.61(10.04,28.84)6.20(5.70,7.88)9.77(9.43,10.30)5.10(,2.35,9.43)Z5.145.545.427.414.42P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

2.2RLP-C與TyG指數、hs-CRP的相關性分析 2型糖尿病患者RLP-C與TyG指數、hs-CRP均呈顯著正相關(r=0.75，P<0.05；r=0.32，P<0.05)。見圖1、2。

圖1 TyG指數與RLP-C的相關性

圖2 hs-CRP與RLP-C的相關性

2.3RLP-C的影響因素分析 單因素Logistic回歸分析結果顯示，BMI、HbA1c、FINS、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、TG、TyG指數均為RLP-C的影響因素(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析結果見表3。將單因素Logistic回歸分析有統計學意義的指標納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，TyG指數升高是RLP-C升高的獨立危險因素(OR=45.2，95%CI=9.7～209.6，P<0.05)。

表3 RLP-C的單因素Logistic回歸分析

3 討 論

2型糖尿病人群的首要死亡原因為動脈粥樣硬化相關心腦血管疾病[17]。糖尿病的動脈粥樣硬化進展一直被認為主要與血糖控制不佳有關[18]，然而有研究表明，使用貝特類藥物進行降TG治療能降低糖尿病患者心血管事件發生率[19]，這進一步提示TG代謝異常也參與了糖尿病周圍血管病變的發生。然而在針對糖尿病心腦血管疾病風險控制的隨機對照試驗中，改善TG代謝卻只能讓部分(TG>2.3 mmol/L且HDL-C<0.88 mmol/L)人群獲益[20]，TG代謝異常的致動脈粥樣硬化作用一直備受質疑。RLP-C水平升高是糖尿病患者典型特征，近期國外的一項多中心隨機對照試驗證實，降低代謝綜合征人群RLP-C能進一步明顯降低心血管事件發生率，并弱化目前主流的降LDL-C治療收益[7]。這進一步說明改善糖尿病患者TG代謝異常的治療靶標可能是RLP-C。雖然血糖升高與動脈粥樣硬化有關，但在當前TG預測動脈粥樣硬化風險效果不佳的情況下[21]，TyG指數被證實與動脈粥樣硬化相關疾病密切相關，并且具有較好預測心血管疾病預后的價值[9]。大量研究表明，RLP-C與TyG指數之間可能存在相關性[10-11]。本研究中，病例組與對照組年齡、性別，吸煙、飲酒、高血壓史比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。進一步研究發現，病例組較對照組FBG、TG及TyG指數升高，差異有統計學意義(P<0.05)。本研究還通過Spearman相關分析發現,RLP-C與TyG指數呈顯著正相關(r=0.75，P<0.05)，單因素Logistic回歸分析顯示BMI、HbA1c、FINS、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、TG、TyG指數為RLP-C的影響因素。多因素Logistic回歸校正血糖、TG等因素后，仍發現TyG指數升高為RLP-C升高的獨立危險因素(OR=45.2，95%CI：9.7～209.6，P<0.05)。

臨床上RLP-C通常由公式計算得出，具體為RLP-C=TC—HDL-C—LDL-C[22]。研究發現常規血脂檢測LDL-C包含中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和脂蛋白a[LP(a)][23]。既往研究認為RLP-C由IDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇3(VLDL3-C)共同構成[24]，故通過常規血脂計算RLP-C可能存在誤差。近期臨床研究也證實了計算法與直接測量法之間檢測結果存在明顯差異[25]。炎性反應貫穿了糖尿病發展的始終，炎性反應也是動脈粥樣硬化相關心腦血管疾病斑塊穩定性的重要評估因素。研究發現，RLP-C升高可能導致輕度的炎性反應發生[6]，因此，RLP-C在心血管事件中的致病作用被重新認識。有研究顯示，RLP-C是心血管事件剩余風險的主要組成部分[26]。本研究結果顯示，病例組hs-CRP水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且RLP-C與hs-CRP呈正相關(r=0.32，P<0.05)。本研究通過多因素Logistic回歸分析發現，hs-CRP升高并非RLP-C升高的獨立危險因素。這提示hs-CRP可能不是導致RLP-C升高的主要因素，與前述研究結果一致。可能在本研究中RLP-C的升高導致了輕度炎性反應發生。

綜上所述，2型糖尿病人群RLP-C與hs-CRP、TyG指數呈正相關，TyG指數升高是2型糖尿病人群RLP-C升高的獨立危險因素。