限制性液體復蘇對骨盆型嚴重創傷病人凝血功能影響的Meta分析

張嚴麗，湯曼力，肖馨爽

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北430030

以骨盆骨折為主的嚴重創傷常并發大量出血，失血性休克發生率高，會引起組織灌注不足、內環境紊亂，進而誘發組織無氧代謝及嚴重酸中毒等一系列病理生理改變[1]。如果未得到及時、有效的復蘇，將會產生一系列嚴重的并發癥，如急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)、 彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)等，甚至死亡。常規液體復蘇(conventional fluid resuscitation，CFR)強調快速、足量補液，雖然能夠有效改善休克癥狀，但救治成功率并不高，反而會因為各種并發癥的發生增加死亡率[2]。大量補液導致血小板、凝血因子等凝血成分進一步稀釋，降低體溫，導致創傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)的發生，加重出血[1]。目前仍不清楚延緩TIC進展的最佳復蘇策略，但CFR可能并不是最安全的策略[2]。限制性液體復蘇(limited fluid resuscitation，LFR)是對出血未控制的失血性休克病人，限制液體輸入量和輸入速度，使血壓維持在機體可耐受的較低水平，直至徹底止血。既往的動物實驗及臨床實踐均證實，應用LFR在減少失血性休克病人器官衰竭等并發癥的發生率和病死率方面有明顯的優勢[3-5]。然而，在危及生命的骨盆型創傷病人中，何種液體復蘇策略更為有效尚有爭議，LFR還沒有被廣泛接受[6]。減少凝血功能障礙有助于降低病死率，應被視為液體復蘇最重要的目的之一[7]。本研究對現有臨床試驗進行Meta分析，探究LFR對骨盆型嚴重創傷病人復蘇后的凝血功能是否有積極影響。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象為骨盆型嚴重創傷病人；②試驗類型為隨機對照試驗(RCT)或類實驗研究(CCT)；③試驗組采用LFR方案，對照組采用CFR方案；④數據完整；⑤試驗終點包含明確的復蘇后凝血功能指標[血小板計數(PLT)、血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)等]和病死率的統計。

1.2 排除標準

①摘要、病例報道、評論和綜述；②重復報告、信息不足及無法利用的文獻；③無原文；④Jadad評分<3分。

1.3 文獻檢索

1.4 文獻篩選與資料提取

由2位評價員分別獨立閱讀文獻題目去除重復文獻，閱讀摘要初步判斷文獻是否符合納入標準，閱讀全文決定納入文獻，然后交叉核對。2位評價員按統一資料提取數據并整理資料，如遇到爭議，雙方共同討論或請第3位評價員協助裁決。若數據不完整則聯系作者進一步獲得，盡量降低文獻的發表偏倚。最終通過嚴格的納入與排除標準，并對納入文獻進行數據提取，提取的主要內容包括納入文獻研究的基本情況、試驗設計、終點指標等。

1.5 文獻方法學與質量評價

根據Cochrane協作網系統評價員手冊5.1.0版中RCT的偏倚風險評估方法對納入的研究進行嚴格評價[8]，評價條目共7條，隨機序列的產生；隨機化隱藏；對研究對象及干預者實施盲法；對結果測評者實施盲法；結果數據的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。針對每一個條目做出偏倚風險低(low)、偏倚風險高(high)、不清楚(unclear)的判斷。文獻質量采用Jadad質量計分法[9]。偏倚風險評估及質量評分由2位評價員獨立完成并相互核對，如有分歧通過討論或由第3位評價員協助解決。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4.1軟件進行分析。首先通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性，若P≥0.1且I2≤50%，認為多個同類研究異質性較小，選用固定效應模型；如果P<0.1且I2>50%，說明異質性較大，進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性影響后，選擇隨機效應模型。納入本研究的連續數值變量單位相同，使用均方差(MD)和95%置信區間(CI)作為結果分析的統計量；二分類變量使用危險比(RR)和95%CI。計算合并效應及其95%CI。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05，結果以森林圖形式呈現。繪制漏斗圖分析納入文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

按照檢索策略共檢索到相關文獻795篇，使用NoteExpress去重后得到205篇文獻，根據納入與排除標準，通過閱讀標題及摘要初篩后納入46篇文獻，進一步閱讀全文，排除數據無法利用的文獻后，最終納入11項研究[10-20]，涉及821例病人，其中行LFR的病人(試驗組)409例，CFR病人(對照組)412例。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價

納入文獻的基本情況及Jadad評分詳見表1。對所納入的11篇文獻使用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具進行偏倚評估，詳見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究偏倚風險百分比圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血小板計數

11項[10-20]研究監測了復蘇后靜脈血中血小板計數水平，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=74%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組復蘇后的血小板計數差異有統計學意義[MD=32.09，95%CI(29.39，34.79)，P<0.000 01]。剔除黃鐳[20]的研究后，其余10項研究間異質性較小(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果仍顯示兩組復蘇后的血小板計數水平差異有統計學意義[MD=32.94，95%CI(32.06，33.82)，P<0.000 01]，詳見圖3。

圖3 兩組骨盆型嚴重創傷病人復蘇后血小板計數水平比較的Meta分析

2.3.2 血漿凝血酶原時間

嘗有客宿于山巔，夜分見第三重峰有塊火，大如車輪，光怪回翔，與他火異，怪之。一客曰：“此為天燈。久之當有雞鳴，所謂天雞也。梵書云：日宮一樹而有雞王棲其上，彼鳴則天下雞皆鳴，天雞者，日中之雞也。”[注](清)屈大均：《廣東新語》，中華書局，1985年，第1頁。

9項[10，12-14，16-20]研究監測了復蘇后病人的血漿凝血酶原時間，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=93%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組復蘇后的血漿凝血酶原時間差異有統計學意義[MD=-5.90，95%CI(-7.10，-4.71)，P<0.000 01]，詳見圖4。因各研究間異質性較大，進行亞組分析，將監測指標為復蘇4 h后的血漿凝血酶原時間的研究進行比較，共納入6項研究[10，13，16-17，19-20]，各研究間異質性較小(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示兩組復蘇4 h后的血漿凝血酶原時間差異有統計學意義[MD=-4.69，95%CI(-5.02，-4.36)，P<0.000 01]，詳見圖5。

圖4 兩組骨盆型嚴重創傷病人復蘇后凝血酶原時間比較的Meta分析

圖5 兩組骨盆型嚴重創傷病人復蘇4 h后凝血酶原時間比較的Meta分析

2.3.3 活化部分凝血活酶時間

5項[11-12，15，17-18]研究監測了復蘇后的活化部分凝血活酶時間，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=83%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組復蘇后的活化部分凝血活酶時間差異有統計學意義[MD=-8.07，95%CI(-11.84，-4.29)，P<0.000 1]，詳見圖6。由于各研究間的異質性較大，進行亞組分析，將監測指標定為復蘇4 h后的活化部分凝血活酶時間進行比較。共納入3項研究[11，15，17]，各研究間異質性較小(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組復蘇4 h后的活化部分凝血活酶時間差異有統計學意義[MD=-4.53，95%CI(-5.68，-3.37)，P<0.000 01]，詳見圖7。

圖6 兩組骨盆型嚴重創傷病人復蘇后活化部分凝血活酶時間比較的Meta分析

圖7 兩組骨盆型嚴重創傷病人復蘇4 h后活化部分凝血活酶時間比較的Meta分析

2.3.4 纖維蛋白原

2項[12，18]研究監測了復蘇后靜脈血中纖維蛋白原水平，各研究間異質性較小(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組復蘇后靜脈血中的纖維蛋白原水平差異有統計學意義[MD=1.42，95%CI(1.14，1.70)，P<0.000 01]，詳見圖8。

圖8 兩組骨盆型嚴重創傷病人復蘇后纖維蛋白原水平比較的 Meta 分析

2.3.5 病死率

8項[10，12-14，16，18-20]研究統計了復蘇后病人的病死率，各研究間異質性較小(P=0.66，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組病死率差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI(0.15，0.37)，P<0.000 01]，詳見圖9。

圖9 LFR對骨盆型嚴重創傷病人病死率影響的 Meta 分析

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示研究結果均未發生顯著改變，提示結果較穩定、可靠。

2.5 發表偏倚

使用RevMan 5.4.1軟件對血小板計數和病死率進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖對稱性不佳，圖形分布較為分散，可能存在一定的發表偏倚，詳見圖 10、圖11。

圖10 血小板計數的漏斗圖

圖11 病死率的漏斗圖

3 討論

骨盆骨折在多發性創傷病人中發生率高達25%以上[21]，由于出血部位隱匿且無法有效加壓止血，出血持續并迅速發展，易誘發失血性休克，進而導致MOF等嚴重并發癥，病死率居高不下[22-23]，高達18%[6]。在早期救治中采用恰當的液體復蘇策略對于改善病人預后具有重要意義[24]。

3.1 LFR可改善骨盆型嚴重創傷病人復蘇后的凝血功能

本研究結果顯示，與CFR相比較，骨盆型嚴重創傷病人采用LFR可以顯著提高復蘇后的血小板計數和纖維蛋白原，降低血漿凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，改善凝血功能。這是因為LFR一方面僅將血壓維持在較低水平，充分調動機體的保護性代償功能，有效預防了血栓脫落和再出血[25]；另一方面減輕血液過度稀釋，避免機體本身凝血機制的破壞，減緩TIC進展[3]。TIC是創傷后呈現動態演變過程的凝血功能紊亂，大量補液正是影響TIC進展的重要因素之一[26]。

3.2 LFR可降低骨盆型嚴重創傷病人的病死率

從Meta分析結果顯示，與CFR相比較，骨盆型嚴重創傷病人采用LFR可以顯著降低病人的病死率。一方面，LFR改善了液體復蘇后的凝血功能，維持內環境的穩定，減少了創傷“致死性三聯征”的發生，使復蘇的成功率大大提升。另一方面，LFR在骨盆型嚴重創傷病人中使用的另一優勢就在于在較短的時間內完成復蘇方案，為病人進一步手術爭取了黃金救治時間。按照損傷控制外科原則，骨盆骨折失血性休克在補液同時均積極實施手術準備，以便及早實施確定性手術控制出血[27]。

3.3 LFR具體實施方案的研究現狀

CFR主張及時、快速、足量地輸入等滲晶體液和(或)膠體液，以盡快恢復有效血容量。但是在活動性出血未得到控制的情況下快速輸入大量的液體，血液的稀釋會誘發凝血功能障礙，不易形成凝血塊或使已形成的凝血塊脫落，進一步加重出血，加重內環境紊亂和器官衰竭[28]。LFR則主張控制液體輸注的速度和總量，在低血壓范圍[平均動脈壓60 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)左右]內維持重要臟器的灌注和氧供，直到徹底止血再給予充分的容量復蘇，因此，避免了大量液體復蘇帶來的不良反應，搶救成功率較高[29]。LFR的作用機制是尋求一個復蘇平衡點，既可通過液體復蘇適當地恢復組織器官的血流灌注，又不至于過多地擾亂機體的代償機制和內環境[30]。

LFR對于復蘇液體的選擇和液體容量等并沒有一致的觀點，目前臨床常用的復蘇液體仍是晶體液和膠體液。生理鹽水、林格液、平衡鹽溶液、7.5%高滲鹽水、右旋糖酐、明膠等均被證實在創傷失血性休克病人中有效[5]。既往研究證實，晶膠液在早期復蘇中使用不當會導致嚴重的并發癥，晶體液的過量使用易導致低體溫、肺水腫和腹腔間隙綜合征等并發癥；使用羥乙基淀粉酶會對腎臟造成毒害作用；若使用膠體，則推薦使用白蛋白來恢復休克病人的血流動力學穩定[29]。晶膠液各有其優劣勢，在復蘇早期如何選擇尚無定論，關于血液制品的使用目前也存在爭議。高級創傷生命支持不主張在液體復蘇時常規使用血液制品，但休克早期使用血液制品被證實能治療創傷引起的凝血障礙[31-32]，《戰術作戰傷員救護(tactical combat casualty care，TCCC)2014版》也推薦液體復蘇時優先使用全血、血漿和紅細胞[29]。骨盆型嚴重創傷病人失血性休克機制復雜，損傷部位和程度均不同，在制定LFR方案時應遵循個體化原則，根據病情需要，權衡利弊，合理選擇復蘇液體的比例及使用次序[5，7，29]。

3.4 護理人員在LFR具體實施中的作用

醫護協作是LFR成功的關鍵，護理人員在骨盆型嚴重創傷病人的復蘇中承擔著觀察者、評估者、執行者、組織者、管理者等多重角色，主動進行著科學的LFR管理[33]。在復蘇過程中，臨床護士需要全面認識和理解LFR的關鍵環節：復蘇時機、復蘇液體的選擇、使用次序和配伍禁忌、輸液通道的選擇和置入、液體輸入的速度、復蘇有效的判斷等，在此基礎上要發揮主觀能動性，善于運用專業能力和循證思維，為病人提供有計劃的預見性護理，以預防和早期識別不良反應和并發癥，提高骨盆型嚴重創傷病人液體復蘇的效率和成功率。

3.5 本研究的局限性

本研究納入文獻的方法學質量評價及Jadad評分結果表明文獻質量中等或較高，說明證據質量較高。 本研究存在的偏倚及局限性有：①納入的文獻主要來源于國內，對其他國家的研究涉及較少，從而可能導致整體結果偏向反映我國當前研究結果，在一定程度上降低了總體客觀性；②納入的相關研究文獻本身存在一定程度的發表偏倚，且未提及盲法和分配隱藏，分析其原因主要可能與復蘇實施盲法較困難有關；③部分指標的納入研究樣本量偏小，可能會影響結果的可靠性。

4 小結

LFR可以改善骨盆型嚴重創傷病人復蘇后的凝血功能，降低病死率。在臨床實踐中，推薦應用LFR對骨盆型嚴重創傷病人實施早期復蘇。復蘇具體方案需遵循個體化原則，結合病人病情，權衡利弊，盡量降低并發癥的發生，保障病人安全。同時，強調臨床護士應該在LFR實施中發揮能動作用，關注和掌握LFR新進展，把握LFR實施的關鍵環節，落實醫護一體化協作和全流程科學管理流程。