游離脂肪酸對動脈瘤性蛛網膜下隙出血病人預后影響

[摘要]目的分析血清游離脂肪酸（FFA）對動脈瘤性蛛網膜下隙出血（aSAH）病人臨床預后的影響，探討影響aSAH病人神經功能預后的危險因素。方法分析2015年9月—2019年12月我院收治的107例aSAH病人的臨床資料。根據出院時改良Rankin量表（mRS）評分將病人分為預后良好組和預后不良組，比較兩組病人年齡、性別、既往史（吸煙、高血壓、糖尿病）、動脈瘤特征（位置、直徑）、入院時的Hunt-Hess分級、改良Fisher分級及血脂水平，對病人神經功能預后的影響因素進行單因素分析，并采用多因素Logistic回歸分析影響病人預后的獨立危險因素。結果單因素分析顯示，年齡（t=-3.053，P=0.003）、高血壓（χ²=8.141，P=0.004）、Hunt-Hess分級（χ²=20.420，P<0.001）、改良Fisher分級（χ²=17.060，P<0.001）、責任動脈瘤位置（χ²=5.420，P=0.020）及FFA（Z=-3.357，P=0.001）等與預后顯著相關。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級、責任動脈瘤位置、FFA是影響病人預后的獨立危險因素。結論血清FFA水平是影響aSAH病人預后的一個獨立危險因素。

[關鍵詞]脂肪酸類，非酯化;蛛網膜下隙出血;動脈瘤;預后;危險因素

[中圖分類號]R743.35;R344.7[文獻標志碼]A[文章編號]2096-5532（2022）02-0233-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.041[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220311.1334.011.html;2022-03-1413：46：54

INFLUENCE OF FREE FATTY ACID ON THE PROGNOSIS OF PATIENTS WITH ANEURYSMAL SUBARACHNOID HEMORRHAGE WANG Yongyi， ZHOU Yong， XIE Yongfan， XU Zhiming， LI Tong， WANG Weimin" （Department of Neurosurgery， Qingdao Municipal Hospital， The Third Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266011， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the influence of serum free fatty acid （FFA） on the prognosis of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage （aSAH） and the risk factors for the prognosis of neurological function in aSAH patients. Me-thodsThe clinical data of 107 patients with aSAH who were admitted to our hospital from September 2015 to December 2019 were analyzed. According to the modified Rankin Scale （mRS） score at discharge， the patients were divided into good prognosis group and poor prognosis group. The two groups were compared in terms of age， sex， past history （smoking， hypertension， and diabetes）， features of aneurysm （location and diameter）， Hunt-Hess grade on admission， modified Fisher grade， and blood lipid levels. A univariate analysis was performed for the influencing factors for the prognosis of neurological function， and a multivariate Logistic regression analysis was used to identify the independent risk factors for prognosis. ResultsThe univariate analysis showed that age （t=-3.053，P=0.003）， hypertension （χ²=8.141，P=0.004）， Hunt-Hess grade （χ²=20.420，Plt;0.001）， modified Fisher grade （χ²=17.060，Plt;0.001）， location of responsible aneurysm （χ²=5.420，P=0.020）， and FFA （Z=-3.357，P=0.001） were significantly associated with prognosis. The multivariate logistic regression analysis showed that age， Hunt-Hess grade， modified Fisher grade， location of responsible aneurysm， and FFA were independent risk factors for prognosis. ConclusionSerum FFA level is an independent risk factor for the prognosis of aSAH patients.

[KEY WORDS]fatty acids， nonesterified; subarachnoid hemorrhage; aneurysm; prognosis; risk factors

蛛網膜下隙出血（SAH）是神經外科一種常見的急性腦血管病，動脈瘤破裂是其最常見的病因[1]。雖然近年來隨著神經血管成像、神經介入和神經重癥監護技術的發展，SAH病死率有所下降，但其總體預后仍不理想，最終只有大約30%的病人能夠恢復獨立生活[2]。動脈瘤性蛛網膜下隙出血（aSAH）預后與發病后病人的意識水平、高血壓病史、出血量、動脈瘤因素及遲發型神經功能惡化等相關[3]。臨床上常根據入院時的世界神經外科醫師聯盟（WFNS）評分、改良Fisher分級或者Hunt-Hess分級等評判病人出血的嚴重程度、預測神經功能惡化可能和估計病人預后，但此類評分或分級方式較為主觀，臨床上缺乏客觀評價aSAH預后的實驗室指標。研究發現，血清游離脂肪酸（FFA）水平在創傷性腦損傷[4]、缺血性腦卒中[5]及功能性神經系統疾病[6]等疾病中有顯著改變。FFA及其代謝產物在介導炎癥反應、氧化應激及脂質過氧化[7]過程中發揮重要作用。SAH可引起中樞神經系統急性炎癥反應，并可持續數周[8]，氧化應激和脂質過氧化在SAH發生后早期腦損傷及血管痙攣中發揮重要作用[9]，這些因素顯著增加繼發性并發癥發生的可能，對臨床預后有重要影響。本研究通過分析不同臨床預后aSAH病人血清FFA水平的差異，探討FFA對aSAH病人預后的影響，以期為aSAH的臨床診療提供一定的參考依據。

1資料與方法

1.1研究對象

對我院2015年9月—2019年12月收治的107例aSAH病人的臨床資料進行回顧性分析。病人納入標準：①符合SAH診斷標準[10];②CT血管造影（CTA）/核磁血管造影（MRA）/數字減影血管造影（DSA）證實為動脈瘤破裂出血，并行介入治療;③發病至入院時間≤24 h;④年齡>18歲;⑤臨床資料齊全;⑥獲得病人或親屬的知情同意。排除標準：①其他疾病引起的SAH，如外傷、動靜脈畸形等;②既往有顱腦腫瘤、腦卒中、顱內感染等病史者;③合并嚴重的其他系統疾病如心肺功能不全、肝腎功能不全者;④妊娠期或哺乳期女性;⑤拒絕參與試驗及隨訪者。本研究獲得醫院道德倫理委員會的批準。

1.2數據收集

記錄病人的臨床資料，包括年齡、性別、既往史（吸煙、高血壓、糖尿病）、動脈瘤特征（位置、直徑）、入院時的Hunt-Hess分級、基于病人發病后初次顱腦CT結果的改良Fisher分級以及病人入院后24 h的實驗室檢測指標。實驗室檢測指標包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C，由TC減去HDL-C獲得）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及FFA等。

1.3神經功能預后評估

主要終點為病人的短期神經功能預后，由經過培訓的專科醫生評估預后情況。根據病人出院時的改良Rankin量表（mRS）評分，將出院病人分為預后良好組（0～2分）和預后不良組（3～6分）。

1.4統計學處理

用SPSS 26.0軟件進行數據統計分析。計量數據以x±s表示，對計量資料先行正態性檢驗（用Shapiro-Wilk檢驗評估數據分布的正態性），正態分布的計量資料兩組間比較采用t檢驗;非正態分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。根據單因素分析結果，對單因素分析中差異有統計學意義的指標再用后退法進行多因素Logistic回歸分析。所有統計學檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1aSAH病人預后影響因素的單因素分析

對納入研究的107例病人進行術后隨訪評價，其中57例病人（53.3%）預后良好，另50例病人（46.7%）預后不良。單因素分析結果顯示，預后良好組與預后不良組相比較，年齡（t=-3.053，P=0.003）、高血壓（χ²=8.141，P=0.004）、Hunt-Hess分級（χ²=20.420，P<0.001）、改良Fisher分級（χ²=17.060，P<0.001）、責任動脈瘤位置（χ²=5.420，P=0.020）以及血清FFA水平（Z=-3.357，P=0.001）等差異均有統計學意義。見表1。

2.2aSAH病人預后影響因素的多因素分析

選擇單因素分析中差異具有統計學意義的臨床指標（年齡、高血壓、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級、責任動脈瘤位置及FFA等）用后退法進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級、動脈瘤位置、血清FFA水平是影響aSAH病人預后的獨立危險因素，高齡、入院時Hunt-Hess分級3～5級、改良Fisher分級3～4級、后循環動脈瘤和血清FFA濃度高的病人提示預后不良的風險增高。見表2。

3討論

FFA是指非酯化的脂肪酸或者未酯化的脂肪酸，主要通過TG的脂解過程從脂肪組織中釋放出來[11]。在正常人血漿中FFA濃度極低。當血漿中出現高濃度的FFA，機體將會產生一系列復雜的病理生理改變。

脂肪酸是活性氧（ROS）的重要來源，研究表明FFA可通過蛋白激酶C（PKC）途徑激活NADPH氧化酶產生ROS，導致氧化應激過程[12]。同時，FFA通過改變內質網的形態和流動性，介導內質網應激事件發生，這對炎癥反應有重要影響[13]。PKC在FFA誘導的炎癥中也發揮作用，FFA與Toll樣受體（TLRs）結合，可激活PKC介導的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯反應，促進核因子κB（NF-κB）的產生，激活腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子，導致血管內皮過氧化物產生增加和NO產生減少，從而增加血管內皮通透性[14-15]。在微血管內皮細胞中，FFA可以激活NLRP3炎癥小體，從而減少內皮緊密連接蛋白ZO-1和ZO-2的表達，導致血管內皮細胞損傷[16]。動物實驗和體外細胞實驗證實，在自然界中，FFA主要通過被動的飽和擴散過程穿過血-腦脊液屏障，大腦脂肪酸主要來源于血漿中的非酯化形式的脂肪酸[17-18]。因此，血清FFA水平可在一定程度上反映中樞神經系統FFA水平。一項監測SAH病人發病14 d內血清FFA水平的研究證實，FFA升高的程度與SAH初始出血的嚴重程度相關[19]。隨著研究的不斷深入，發現神經炎癥反應可導致SAH發生后的繼發性腦損傷，如腦血管痙攣和遲發性腦缺血[20-21]。本文研究結果進一步證實，入院時血清FFA水平較高的aSAH病人預后較差，多因素二元Logistic回歸分析顯示，FFA是影響aSAH病人預后的獨立危險因素。結合FFA在體內的病理生理功能，FFA水平升高可在一定程度上代表體內的炎癥反應程度、脂質過氧化以及氧化應激水平升高，這些因素均可以加重SAH發生后的腦損傷，導致病人的不良預后。故血清FFA水平對aSAH病人的治療方式選擇以及預后評估有一定的參考意義。

綜上所述，發病后24 h血清FFA水平顯著影響aSAH病人出院時的神經功能預后，是其預后的獨立危險因素。國內對于FFA與SAH病人預后之間關系的研究較少，本研究結果表明，FFA作為新型生化標志物與aSAH病人的短期預后相關，這對于臨床上預測病人短期預后具有一定的參考意義。然而，本研究作為一個單中心回顧性研究，未進一步分析FFA的動態變化過程，且樣本量有限，其結論仍待今后大規模多中心的研究證實。

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（本文編輯馬偉平）