血壓和阿爾茨海默病腦脊液生物標(biāo)志物的相關(guān)性

[摘要]目的探討血壓與阿爾茨海默病（AD）腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系。方法在CABLE數(shù)據(jù)庫(kù)中選取786例認(rèn)知功能正常的中老年受試者作為研究對(duì)象。采用多元線性回歸模型分析血壓與AD生物標(biāo)志物的關(guān)系，AD生物標(biāo)志物包括腦脊液淀粉樣蛋白（Aβ）、總tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）蛋白。結(jié)果校正了年齡、性別、受教育年限和載脂蛋白E（ApoE）ε4攜帶狀態(tài)等混雜因素后，患有高血壓者腦脊液t-tau（β=0.027，P=0.032）和p-tau（β=0.020，P=0.015）蛋白的水平均高于無(wú)高血壓者。在所有受試者中，舒張壓（DBP）與腦脊液t-tau（β=-0.001，P=0.035）和p-tau（β=-0.001，P=0.025）蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。按照年齡進(jìn)行亞組分析，在中年組（<65歲）中，收縮壓（SBP）與腦脊液t-tau（β=0.001，P=0.008）和p-tau（β=0.001，P=0.033）蛋白水平呈正相關(guān);而在老年組（≥65歲）中，DBP與腦脊液t-tau（β=-0.004，P<0.001）和p-tau（β=-0.001，P<0.001）蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論在認(rèn)知正常的中老年人群中，血壓與腦脊液中t-tau和p-tau蛋白的水平相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]阿爾茨海默病;高血壓;血壓;生物標(biāo)記

[中圖分類號(hào)]R745.7;R544.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2022）02-0225-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.039[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220311.1334.010.html;2022-03-1414：16：33

ASSOCIATION OF BLOOD PRESSURE WITH CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS OF ALZHEIMER’S DISEASE" MENG Li， TAN Lan （Qingdao University Medical College， Qingdao 266071， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association of blood pressure with cerebrospinal fluid （CSF） biomarkers of Alzheimer’s disease （AD）. MethodsA total of 786 middle-aged and elderly participants with normal cognitive function were included from the Chinese Alzheimer’s Biomarker and Lifestyle database. A multiple linear regression model was used to evaluate the association of blood pressure with the CSF biomarkers of AD including beta-amyloid （Aβ）， total tau （t-tau）， and phosphorylated tau （p-tau）. ResultsAfter adjusting for age， sex， the years of education， and the status of the apolipoprotein E ε4 allele， individuals with hypertension had significantly higher CSF levels of t-tau （β=0.027，P=0.032） and p-tau （β=0.020，P=0.015） compared with those without hypertension. Among total participants， diastolic blood pressure （DBP） was negatively correlated with the CSF levels of t-tau （β=-0.001，P=0.035） and p-tau （β=-0.001，P=0.025）. In subgroup analyses by age， for the middle-aged group （lt;65 years old）， systolic blood pressure was positively correlated with the CSF levels of t-tau （β=0.001，P=0.008） and p-tau （β=0.001，P=0.033）; for the elderly group （≥65 years old）， DBP was negatively correlated with the CSF levels of t-tau （β=-0.004，Plt;0.001） and p-tau （β=-0.001，Plt;0.001）. ConclusionBlood pressure is associated with the CSF levels of t-tau and p-tau among middle-aged and elderly people with normal cognitive function.

[KEY WORDS]Alzheimer disease; hypertension; blood pressure; biomarkers

阿爾茨海默病（AD）作為最常見(jiàn)的癡呆類型，大大降低了病人和家屬的生活質(zhì)量[1]。到2050年，癡呆病人的數(shù)量預(yù)計(jì)將增加2倍，造成的損失將超過(guò)1.1萬(wàn)億美元[2]。因此，識(shí)別和降低可控危險(xiǎn)因素對(duì)抑制AD發(fā)生發(fā)展具有重要意義[3]。許多心血管疾病危險(xiǎn)因素都與AD相關(guān)[4-5]，其中高血壓是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要因素[6]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，中年患有高血壓與AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但老年人高血壓與AD之間的相關(guān)性尚不明確[7-10]。AD的神經(jīng)病理學(xué)特征是淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積導(dǎo)致的神經(jīng)炎性斑和由磷酸化tau（p-tau）蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[11]。在最近的AD標(biāo)準(zhǔn)中，腦脊液Aβ42、tau和p-tau181的水平被確立為定義AD持續(xù)進(jìn)展階段的核心[12]。本研究旨在探討血壓對(duì)這些AD腦脊液生物標(biāo)志物的影響，明確血壓與AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的關(guān)系。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

研究數(shù)據(jù)來(lái)自CABLE數(shù)據(jù)庫(kù)，CABLE （Chi-nese Alzheimer’s Biomarker and Lifestyle）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的、以研究中國(guó)北方漢族人群AD危險(xiǎn)因素以及相關(guān)生物標(biāo)志物為主要目的的大規(guī)模隊(duì)列研究。CABLE開始于2017年，旨在確定AD生物標(biāo)記物的遺傳和環(huán)境修飾因子及其在AD早期診斷中的作用，同時(shí)鑒別能夠影響中國(guó)漢族人群AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[8]。

本文研究對(duì)象均為認(rèn)知功能正常的漢族人群，年齡在40～90歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱腦外傷、癲癇、多發(fā)性硬化癥等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病;②抑郁癥等心理障礙;③可能影響AD腦脊液或者血液生物標(biāo)記物水平的嚴(yán)重全身性疾病（例如惡性腫瘤）;④有遺傳病家族史。本研究經(jīng)青島市市立醫(yī)院醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》原則。所有受試者或其護(hù)理人員均簽署知情同意書。

1.2資料收集及樣本采集

所有受試者均接受了臨床和神經(jīng)心理評(píng)估、生化檢驗(yàn)以及血液和腦脊液標(biāo)本采集。通過(guò)全面問(wèn)卷調(diào)查和電子病歷系統(tǒng)收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、AD危險(xiǎn)因素概況和病史。受試者的腦脊液標(biāo)本被收集在10 mL聚丙烯管中，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒（Fujirebio， Ghent， Belgium）在酶標(biāo)儀（Thermo ScientificTM MultiskanTMMK3）上分別測(cè)定腦脊液中Aβ42、總tau（t-tau）和p-tau蛋白濃度。腦脊液樣本均由經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員重復(fù)測(cè)量，操作人員對(duì)臨床信息不知情。平均變異系數(shù)控制在20%以內(nèi)。

1.3載脂蛋白E（ApoE）ε4基因的測(cè)定

使用QIAampDNA Blood Mini Kit（250），按照標(biāo)準(zhǔn)靜脈血采集程序從血液樣本中提取DNA。采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）技術(shù)對(duì)rs7412和rs429358位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，以確定ApoE ε4攜帶狀態(tài)。

1.4高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)

高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：以前被診斷為高血壓并接受過(guò)降壓藥物治療的病人，或至少在兩次單獨(dú)血壓測(cè)量中，收縮壓（SBP）≥18.62 kPa和（或）舒張壓（DBP）≥11.97 kPa[11]。血壓測(cè)量時(shí)受試者休息至少10 min，由訓(xùn)練有素的護(hù)士使用OMRON 電子血壓計(jì)測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈，記錄DBP和SBP值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R 3.6.1軟件和SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（IQR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。分類變量?jī)山M間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多元線性回歸模型分析高血壓和血壓值與AD腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系，同時(shí)校正了包括ApoE ε4攜帶狀態(tài)、年齡、性別和受教育年限在內(nèi)的潛在混雜因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1高血壓組和非高血壓組臨床特征的比較

研究共納入786例認(rèn)知功能正常的中老年受試者，包括312例高血壓者和474例非高血壓者。高血壓組的年齡大于非高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-8.171，P<0.001），兩組腦脊液t-tau、p-tau蛋白和t-tau/Aβ42比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-3.523～-2.932，P<0.01）;兩組性別、受教育年限、MMSE得分、ApoE ε4攜帶狀態(tài)以及腦脊液Aβ42和p-tau/Aβ42比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2高血壓與AD腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系

在總?cè)巳褐校瑢?duì)年齡、性別、受教育年限、ApoE ε4攜帶狀態(tài)等因素進(jìn)行校正后，高血壓組病人腦脊液t-tau（β=0.027，P=0.032）和p-tau（β=0.020，P=0.015）蛋白水平均顯著高于非高血壓組;兩組腦脊液Aβ42蛋白水平比較差異均無(wú)顯著意義（β=-0.001，P=0.969）。

在年齡<65歲的受試者中，高血壓組腦脊液t-tau（β=0.034，P<0.001）和p-tau（β=0.054，P<0.001）蛋白水平顯著高于非高血壓組;但在年齡≥65歲的受試者中，則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種差異。

2.3血壓值與AD腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系

在總?cè)巳褐校珼BP與腦脊液t-tau（β=-0.001，P=0.035）和p-tau（β=-0.001，P=0.025）蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，但沒(méi)有顯示SBP與AD腦脊液生物標(biāo)志物的相關(guān)性。

按年齡進(jìn)行亞組分析，在中年組（<65歲）中，SBP與腦脊液t-tau（β=0.001，P=0.008）和p-tau（β=0.001，P=0.033）蛋白水平呈正相關(guān);而在老年組（≥65歲）中，DBP與腦脊液t-tau（β=-0.004，P<0.001）和p-tau（β=-0.001，P<0.001）蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。SBP、DBP與Aβ42蛋白水平均無(wú)明顯的相關(guān)性。

3討論

研究表明，高血壓與AD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，與AD相關(guān)的神經(jīng)病理變化的發(fā)生至少出現(xiàn)在認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p害的前10年[15]。也有研究表明，高血壓與大腦中淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的增加有關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果表明，高血壓可能會(huì)影響AD腦脊液生物標(biāo)志物，與AD腦脊液生物標(biāo)志物具有相關(guān)性，進(jìn)一步支持了高血壓是AD危險(xiǎn)因素這一既往研究得出的結(jié)論。

按照年齡進(jìn)行亞組分析顯示，高血壓與AD腦脊液生物標(biāo)記物之間的關(guān)聯(lián)只存在于年齡<65歲的受試者中，而在老年受試者中，高血壓和AD腦脊液生物標(biāo)志物之間缺乏顯著相關(guān)性。這可能是因?yàn)槔夏耆舜嬖诔哐獕和獾钠渌蛩赜绊慉D的相關(guān)病理變化。這一結(jié)果也從側(cè)面強(qiáng)調(diào)了中年抗高血壓治療對(duì)預(yù)防AD的重要性。進(jìn)一步研究血壓值與AD腦脊液生物標(biāo)志物的關(guān)系表明，中年組SBP升高與t-tau和p-tau蛋白表達(dá)升高相關(guān)，老年組DBP升高與t-tau和p-tau蛋白表達(dá)降低相關(guān)。提示較高的SBP可能會(huì)引起老年時(shí)期AD的發(fā)生，而較高的DBP對(duì)老年人發(fā)生AD而言有一定的保護(hù)作用。最近的一項(xiàng)關(guān)于血壓、認(rèn)知障礙和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析顯示，高DBP在老年人群中是保護(hù)性因素[18]，這與本研究結(jié)果是一致的。其可能的機(jī)制是：從年輕時(shí)期開始的長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致晚年嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化和大動(dòng)脈硬化[19-20];動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，這可能導(dǎo)致晚年SBP升高和DBP降低[21-22]，故低DBP可能提示老年動(dòng)脈粥樣硬化更嚴(yán)重。目前已有神經(jīng)病理學(xué)和流行病學(xué)研究直接或間接地將腦動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷與AD的病理改變聯(lián)系在一起[17，23-25]。也有一些研究表明，高血壓控制欠佳可能會(huì)影響神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎性斑塊的水平，這可能是高血壓對(duì)AD病理的直接影響[16，26]。雖然具體的病理生理機(jī)制尚不明確，但是高血壓損害了腦內(nèi)血管壁的完整性，導(dǎo)致低灌注和糖代謝降低，也會(huì)促進(jìn)AD的發(fā)生[27]。究竟高血壓和血管共病是通過(guò)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變影響認(rèn)知，還是動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)退行性變各自都是獨(dú)立的，目前尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究[28-29]。

與之前的研究相比，本研究是一項(xiàng)基于認(rèn)知正常人群的大樣本量的研究，786例受試者均接受了全面的AD腦脊液生物標(biāo)志物的測(cè)定。雖然具有上述優(yōu)勢(shì)，但由于本研究是橫斷面研究設(shè)計(jì)，且AD與年齡有關(guān)、進(jìn)展緩慢，因此，不能從本研究中得出高血壓與AD之間的確切的因果關(guān)系。

綜上所述，在認(rèn)知正常的中老年人群中，血壓與腦脊液中t-tau和p-tau蛋白的水平相關(guān)，中年的高血壓以及老年的低DBP可能會(huì)通過(guò)增加AD腦脊液生物標(biāo)志物的有害作用而導(dǎo)致AD的發(fā)生。本研究結(jié)果提示，合理控制血壓，尤其是對(duì)于年輕人，可降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

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（本文編輯馬偉平）