益生菌對急性輕型胰腺炎作用的傾向性評分匹配分析

[摘要]目的探討服用益生菌制劑對急性輕型胰腺炎病人的治療作用。方法回顧性分析我院2015—2020年收治的2 181例輕型胰腺炎病人的臨床資料，根據(jù)病人入院后是否服用益生菌制劑分為益生菌組和非益生菌組。根據(jù)年齡、性別、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）對兩組進(jìn)行1∶1傾向性評分匹配，以分析益生菌對住院時間的影響。結(jié)果傾向性評分匹配前，與非益生菌組比較，益生菌組住院時間和成功經(jīng)口進(jìn)食時間更長（t=2.82、2.95，Plt;0.05），腹痛復(fù)發(fā)率更高（χ²=5.33，Plt;0.05）。經(jīng)傾向性評分匹配分析，每組匹配到116例病人;匹配后兩組成功經(jīng)口進(jìn)食時間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），但益生菌組住院時間更長（t=2.14，Plt;0.05）。結(jié)論服用益生菌可延長輕型胰腺炎病人住院時間。

[關(guān)鍵詞]胰腺炎;鼠李糖乳桿菌;預(yù)后

[中圖分類號]R576[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號]2096-5532（2022）02-0197-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.033[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220224.1602.011.html;2022-02-2611：52：11

EFFECT OF PROBIOTICS ON MILD ACUTE PANCREATITIS： A PROPENSITY SCORE MATCHING ANALYSIS HAO Dong-liang， TIAN Fei， SONG Lei， PAN Xinting（Emergency Intensive Care Unit， The Affiliated Hospital Of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of probiotic preparations in patients with mild acute pancreatitis. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical data of 2 181 patients with mild pancreatitis who were admitted to the hospital from 2015 to 2020. The patients were divided into probiotics group and non-probiotics group according to whether they took probiotics after admission. Based on the age， sex， C-reactive protein， and BMI， a 1∶1 propensity score matching （PSM） was performed for the two groups to analyze the effect of probiotics on the length of hospital stay. ResultsBefore the PSM， the probiotics group had significantly longer length of hospital stay and time to successful transoral diet （t=2.82，2.95;Plt;0.05） and a significantly higher recurrence rate of abdominal pain （χ²=5.33，Plt;0.05） compared with the non-probiotics group. Based on the PSM，116 patients were matched in each group; after the PSM， there were no significant differences between the two groups in time to successful transoral diet， recurrence rate of abdominal pain， and time to abdominal pain remission （Pgt;0.05）， but the length of hospital stay was significantly longer in the probiotics group （t=2.14，Plt;0.05）. ConclusionProbiotics can increase the length of hospital stay of patients with mild pancreatitis.

[KEY WORDS]pancreatitis; lactobacillus rhamnosus; prognosis

急性胰腺炎是急診科住院病人最常見的病因之一。研究顯示，急性胰腺炎發(fā)病率約為3.2%[1-2]，約80%的急性胰腺炎病人病情相對較輕[3-4]，病死率極低，因此對輕癥胰腺炎的研究多集中于縮短住院時間、降低住院費用上。研究表明，益生菌制劑可以治療多種胃腸道疾病[5-8]。發(fā)表在《柳葉刀》雜志的一項研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益生菌并不能降低重癥胰腺炎壞死感染并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，而且可以增加病死率[9]。但隨后的多個薈萃分析結(jié)論不一致[10-11]。然而，目前尚無關(guān)于益生菌在輕型胰腺炎中作用的臨床研究。本研究通過分析我院2015—2020年收治的輕型胰腺炎病人的臨床資料，探討益生菌對輕型胰腺炎病人的作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年6月—2020年1月入住我院的急性輕型胰腺炎病人2 181例。納入病人符合以下標(biāo)準(zhǔn)[12]：①年齡18～75歲;②符合急性胰腺炎臨床表現(xiàn)和生化改變（以下3條中的2條），包括典型的上腹痛、血清淀粉酶和（或）脂肪酶水平升高3倍以上、具有急性胰腺炎典型的影像學(xué)表現(xiàn);③胰腺炎不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥。對于因胰腺炎多次入院的病人，只納入第一次住院的數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合任何重癥胰腺炎標(biāo)準(zhǔn)[13]之一的病人;②妊娠期、哺乳期病人;③腫瘤晚期及肝腎功能嚴(yán)重不全病人;④臨床資料不完整或缺失大量數(shù)據(jù)資料的病人。

1.2研究方法

從電子病歷系統(tǒng)提取病人的臨床資料，根據(jù)病人的病歷資料和胰腺炎酶學(xué)結(jié)果及影像檢查報告進(jìn)一步明確胰腺炎的診斷。①基本信息：包括性別、年齡、C反應(yīng)蛋白（CRP）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)疾病評分（Charlson評分）、是否擁有醫(yī)療保險、疾病病因、服用的益生菌制劑種類及數(shù)量、益生菌治療開始時間、益生菌服用累計天數(shù)等。②結(jié)局指標(biāo)：包括住院時間、成功經(jīng)口進(jìn)食時間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時間等。根據(jù)是否服用益生菌將病人分為非益生菌組（A組）和益生菌組（B組）。考慮到急性輕型胰腺炎病人住院時間短，因此益生菌治療組選擇至少服用一種益生菌，且連續(xù)服用至少2 d病人。嚴(yán)格控制納入病人資料質(zhì)量，對于無法明確是否為輕型胰腺炎病人、無法提取住院時間病人、無法明確益生菌服用時間病人均從本研究排除。我院使用的益生菌制劑主要有兩種，分別為培菲康（長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌混合膠囊制劑）和美常安（糞腸球菌和枯草桿菌的混合膠囊制劑）。益生菌治療開始時間是指入院后開始服用益生菌治療的時間;成功經(jīng)口進(jìn)食時間指病人可以經(jīng)口進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物，而不會出現(xiàn)腹痛或其他不適的時間;腹痛復(fù)發(fā)率是指首次嘗試經(jīng)口進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物而出現(xiàn)腹痛的構(gòu)成比;腹痛緩解時間是指病人入院后第一次出現(xiàn)腹痛癥狀至完全緩解的時間。其中住院時間為主要研究終點指標(biāo)，成功經(jīng)口進(jìn)食時間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時間為次要研究終點指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以x±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以百分比表示，數(shù)據(jù)間比較采用χ²檢驗。采用傾向性評分匹配（1∶1）分析方法來提高回顧性研究結(jié)果可靠度。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入研究對象基本特征

本研究納入的2 181例急性輕型胰腺炎病人中，益生菌組214例，非益生菌組1 967例。傾向性評分匹配前，益生菌組的病人年齡較非益生菌組小，CRP水平較非益生菌組高，差異有顯著性（t=3.89、3.95，Plt;0.01）;此外，與非益生菌組比較，益生菌組病人Charlson評分更高（t=4.16，Plt;0.01），醫(yī)保擁有比例更低（χ2=5.58，Plt;0.05）。兩組性別和BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組急性胰腺炎病因比較差異無顯著性（Pgt;0.05）。見表1。益生菌組76%的病人只服用1種益生菌，服用2種以上者占24%;益生菌治療的開始時間為（2.32±1.14）d，累計服用時間為（5.20±1.20）d。對不平衡的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性評分匹配分析，兩組分別獲得116例病人，兩組年齡、性別、BMI、CRP、Charlson評分、醫(yī)保擁有比例、疾病病因等基線特征指標(biāo)平衡良好。見表2。

2.2傾向性評分匹配前后兩組結(jié)局指標(biāo)比較

傾向性評分匹配前，與非益生菌組比較，益生菌組的住院時間和成功經(jīng)口進(jìn)食時間更長（t=2.82、2.95，Plt;0.05），腹痛復(fù)發(fā)率更高（χ²=5.33，Plt;0.05）。經(jīng)傾向性評分匹配分析，每組匹配到116例病人;匹配后兩組成功經(jīng)口進(jìn)食時間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），但益生菌組住院時間更長（t=2.14，Plt;0.05）。見表3。

3討論

目前，益生菌主要用于治療因腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉、便秘、腸炎、腹脹、消化不良、食欲不振等。有研究結(jié)果表明，對于急性胰腺炎病人，服用益生菌或可縮短住院時間[10，14]，但研究納入的病人均為重型病例，對輕型胰腺炎治療指導(dǎo)價值低。到目前為止，關(guān)于益生菌和胰腺炎的最大樣本的隨機(jī)對照試驗為BESSELINK等[9]的研究，該隨機(jī)、雙盲研究納入298名重型急性胰腺炎病人，研究發(fā)現(xiàn)服用益生菌并不能降低胰腺炎后期胰腺壞死感染的發(fā)病風(fēng)險，而且服用益生菌可能增加重型胰腺炎的病死率;以益生菌對重型胰腺炎ICU住院時間和整體住院時間的影響為次要研究終點，結(jié)果顯示益生菌對住院時間無影響[9]。但該研究主要目的為探討益生菌對胰腺壞死感染的作用，與本調(diào)查的研究人群、研究目的均不同。本研究通過回顧性調(diào)查、傾向性評分匹配分析顯示，益生菌治療并不能縮短輕型胰腺炎病人住院時間。

在臨床中，急性輕型胰腺炎病人炎癥消退、腹痛完全緩解、可以成功經(jīng)口進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物便可以考慮出院。基于益生菌對其他胃腸道疾病作用的研究經(jīng)驗，我們推測益生菌可以改善腸道微生態(tài)，提高腸道對食物耐受性，減輕炎癥反應(yīng)，從而提高成功經(jīng)口進(jìn)食的概率，縮短住院時間。然而，本研究結(jié)果顯示，急性輕型胰腺炎病人服用益生菌后經(jīng)口進(jìn)食時間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時間與未服用益生菌病人比較差異無顯著性，而住院時間延長。原因可能如下。①益生菌需要與水混合口服，這與胰腺炎前期嚴(yán)格禁飲食的原則相背，可能會增加腹痛發(fā)生風(fēng)險，從而延長住院時間。根據(jù)2013年國際胰腺病學(xué)協(xié)會和美國胰腺病協(xié)會循證指南[15]和2018年美國胃腸病學(xué)協(xié)會指南[16]的推薦，輕型胰腺炎病人只有腹痛減輕和炎癥消退后才能重新開始經(jīng)口進(jìn)食，在腹痛沒緩解情況下經(jīng)口服用益生菌膠囊可能會加重腸道癥狀。②益生菌對急性胰腺炎狀態(tài)下病人腸道菌群的作用及其作用靶點目前尚不完全清楚，攝入益生菌可能對腸道菌群組成并沒有顯著影響[17]。RAO等[18]研究認(rèn)為，益生菌發(fā)酵的碳水化合物在近端小腸可以誘導(dǎo)腸道細(xì)菌過度生長，導(dǎo)致D-乳酸的產(chǎn)生，腸道產(chǎn)氣量增加，加重腹脹和腹痛。因此益生菌的副作用可能使腸道環(huán)境惡化，延長住院時間。③本研究病人累計服用益生菌的天數(shù)平均約為5 d，可能治療時間過短而不能完全起效。既往研究中，益生菌療程為7～28 d[8，19]。因此，應(yīng)用益生菌治療急性輕型胰腺炎效果需要更多的研究證據(jù)支持。

本研究為回顧性調(diào)查，考慮到回顧性調(diào)查回憶偏倚發(fā)生率較高[20]，且胰腺炎病死率較低，因此縮短住院時間、降低住院費用應(yīng)為研究重點。本文選擇住院時間作為主要研究終點指標(biāo)。一般認(rèn)為，急性輕型胰腺炎病人腹痛完全緩解，無惡心、嘔吐等腹部不適，并能順利進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物，即可考慮出院[21]。因此，本文選擇成功經(jīng)口進(jìn)食時間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時間作為次要研究終點指標(biāo)。

本研究存在如下局限性。①回顧性研究存在多種潛在混雜因素，采用適當(dāng)?shù)脑O(shè)計和分析方法，以盡可能地控制混雜效應(yīng)，控制偏倚，使混雜因素的影響達(dá)到最小。本研究應(yīng)用傾向性評分匹配分析方法，選擇性別、年齡、CRP、BMI、Charlson評分、是否擁有醫(yī)保進(jìn)行匹配，使益生菌組和非益生菌組之間的比較更加合理。但是，這種方法只控制了可測量變量的影響，不可測量因素或缺失因素的存在仍然會使結(jié)果產(chǎn)生偏差[22-23]。②本研究結(jié)果可能并不適用于所有急性胰腺炎病人，因為本研究的納入人群僅為急性輕型胰腺炎病人。雖然本文結(jié)果顯示益生菌可能對輕型胰腺炎病人沒有益處，但這只是一個寬泛的結(jié)果，對于特定病人，如胰腺炎合并抗生素相關(guān)性腹瀉病人[24]，臨床醫(yī)生仍可以選擇益生菌制劑治療。③本研究益生菌組納入病人連續(xù)服用益生菌至少2 d，平均連續(xù)服用時間為5 d，結(jié)果為陰性的原因可能是益生菌服用時間過短，療程不足。

總之，本研究結(jié)果表明急性輕型胰腺炎病人服用益生菌制劑并不能縮短住院時間，因此并不推薦益生菌制劑常規(guī)用于急性輕型胰腺炎病人的治療。但本研究為回顧性研究，其結(jié)論尚需要更多大樣本隨機(jī)對照研究驗證。臨床中對于胰腺炎合并可能從益生菌治療獲益疾病的病人，如抗生素相關(guān)性腹瀉、感染性腹瀉、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征等，仍然推薦使用。

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（本文編輯黃建鄉(xiāng)）