“健脾利水方”聯合常規療法治療卵巢過度刺激綜合征57例臨床研究

孫 莉 張勤華

（同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 201203）

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）在臨床上較為常見，為輔助生殖技術應用過程中最常見也最嚴重的并發癥，輕者僅表現為卵巢囊性增大，重者有胸腹腔積液形成，血液濃縮，電解質紊亂，肝、腎功能受損，形成血栓造成組織栓塞等，甚至導致死亡[1]。本病在超促排卵過程中有較高的發病率，是嚴重影響患者生理和心理健康的醫源性并發癥[2]2874。流行病學調查表明，OHSS發生率為0.6%～14%，隨著輔助生殖技術的不斷發展，其發病率在迅速上升[2]2874，尤其在體外受精-胚胎移植周期中，輕、中、重度OHSS的發生率分別為20%～33%、3%～6%、0.1%～0.2%，極大地影響了輔助生殖技術的成功率[3]。中醫學認為OHSS病位在脾，屬本虛標實之證，治療時應堅持健脾除濕、利水消腫的原則[4]。筆者研究團隊在《全生指迷方》白術散基礎上總結出健脾利水方用于治療OHSS，取得顯著的臨床療效。本研究觀察了在常規治療基礎上加用健脾利水方對OHSS患者卵巢直徑、雌孕激素水平、血清學指標、胸腹腔積液指標的影響，并與單用常規治療的對照組患者進行療效比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月同濟大學附屬第一婦嬰保健院確診為脾虛型OHSS的患者114例，按隨機數字表法隨機分為治療組與對照組，每組57例。治療組平均年齡（28.50±2.15）歲；平均不孕年限（5.81±0.35）年；平均體質量指數（BMI）為（22.42±2.48）kg/m2。對照組平均年齡（28.46±2.14）歲；平均不孕年限（5.65±0.32）年；平均BMI（22.17±2.50）kg/m2。2組患者平均年齡、不孕年限、BMI等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據2016年美國生殖醫學協會《中重度卵巢過度刺激綜合征的預防和治療的臨床指南》[5]和Golan分類法[2]2875進行疾病診斷。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《中醫婦科學》[6]中脾虛型中醫辨證標準擬定。主證：腹大脹滿，膚色淡黃或?白，皮薄而光亮，胸悶氣短，氣虛懶言，脘悶納呆。次證：小腹脹痛不舒，小便短少不利，大便溏薄。舌脈：舌質胖嫩、苔薄或薄膩、邊有齒痕，脈沉弦無力或緩滑無力。具備主證2項、次證2項，參考舌脈即可辨為脾虛證。

1.3 納入標準 符合OHSS西醫診斷標準以及脾虛證中醫辨證標準；OHSS發生于取卵術后或胚胎移植術后；病人及家屬知情同意，愿意接受本研究的治療方法，并簽署治療知情同意書。

1.4 排除標準 近3個月內進行了OHSS相關治療者；有嚴重心肝腎等器質性病變者；凝血造血功能異常者；對本研究使用藥物存在禁忌或過敏者；有傳染性疾病者；有精神和認知障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組 予常規干預措施，如糾正血液濃縮、健康宣教、心理干預、飲食指導等。糾正血液濃縮方案：羥乙基淀粉500/0.5氯化鈉注射液（杭州民生藥業有限公司，國藥準字H20061302，規格：500 mL/袋）500～1000 mL；人血白蛋白（綠十字中國生物制品有限公司，國藥準字S10980016，規格：5 g/瓶）10 g。均予靜脈滴注給藥，1次/d，持續用藥10 d。

2.2 治療組 在對照組干預基礎上加用中藥湯劑健脾利水方。藥物組成：炒白術15 g，茯苓皮30 g，大腹皮10 g，生姜皮12 g，陳皮9 g，黨參15 g，黃芪15 g，豬苓15 g，枳實9 g，厚樸9 g，木香15 g，木通9 g，杜仲12 g，菟絲子15 g，甘草9 g。隨證化裁：肝郁氣滯血瘀證加柴胡、郁金、赤芍各12 g；脾腎陽虛水泛證加澤瀉9 g、熟附片9 g；肝腎陰虛證加生地黃15 g、枸杞子6 g、麥冬10 g；血瘀證加丹參15 g、紅花9 g。每日1劑，水煎400 mL，分早晚溫服。治療5 d為1個療程，持續用藥2個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 卵巢直徑 采用彩色多普勒超聲（麥迪遜公司，型號：ACCUIVX 10）于治療前后檢測2組患者卵巢直徑。

3.1.2 雌二醇（E2）、孕酮（P）水平 于治療前后清晨空腹狀態下采集患者靜脈血5 mL，采用經化學發光酶聯免疫法檢測E2、P水平。

3.1.3 血清學指標 于清晨空腹狀態下采集患者靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、血管內皮生長因子（VEGF）水平，采用凝血分析儀（希森美康，型號：CN-6000）檢測纖維蛋白原（FIB）水平。

3.1.4 胸腹腔積液指標 行腹腔穿刺取腹水200 mL，如胸腔積液多則行胸腔穿刺取胸水200 mL。采用乳酸底物法檢測乳酸脫氫酶（LDH）水平，采用過氧化物酶法檢測腺苷脫氨酶（ADA）水平。

3.2 療效判定標準 根據《中重度卵巢過度刺激綜合征的預防和治療的臨床指南》[5]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定療效判定標準。顯效：胸悶、腹脹、腹腔積液等癥狀基本消失，卵巢大小基本恢復至正常水平，BMI恢復至采用超排卵措施前狀態；有效：胸腔積液、腹腔積液癥狀緩解，腹圍縮小，卵巢直徑較治療前明顯縮小或者卵巢直徑＜8 cm，BMI下降但未恢復正常；無效：治療后卵巢大小、BMI等無明顯緩解，甚至加重。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。滿足正態分布的計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本的one-way ANOVA檢驗，組內比較采用配對 t 檢驗；不滿足正態分布用四分位間距法表示，采用非參數檢驗。計數資料采用卡方檢驗、Fisher確切概率法或者CMH卡方。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 見表1。

表1 治療組與對照組患者臨床療效比較 單位：例

3.4.2 2組患者治療前后卵巢直徑和雌孕激素水平比較 治療前2組患者卵巢直徑和E2、P水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯改善（P＜0.05），治療組改善程度明顯優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后卵巢直徑和雌孕激素水平比較（x-±s）

3.4.3 2組患者治療前后血清學指標比較 治療前2組患者FIB、IL-6、VEGF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后血清學指標比較（x-±s）

3.4.4 2組患者治療前后胸腹腔積液指標比較 治療前2組患者LDH、ADA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后胸腹腔積液指標比較（x-±s） 單位：U/L

4 討論

體外受精-胚胎移植技術是一種較為成熟的輔助生殖技術，近年來已廣泛應用于臨床，幫助生育困難群體實現生育的愿望，但在此過程中也容易引起一些并發癥，OHSS便是其中之一[1]。OHSS的發病機制尚不明確，目前多采用糾正血液濃縮、維持血容量、維持血漿滲透壓等治療以促進病情轉歸，若病情較輕時未及時給予干預，將會延誤治療最佳時機，導致病情進展[2]2874。輕度患者一般不需要進行特殊處理，鼓勵病人多飲水；中度患者指導其自我監護，包括臥床休息，攝入足夠液體，監測腹圍、尿量及體重，部分患者可住院觀察，以便盡早發現轉變為重度的跡象并進行處理；重度患者需住院治療，進行嚴密監護，包括液體處理、預防血栓形成、腹腔積液處理，擴容以維持血漿滲透壓、抗凝及利尿等是臨床常規措施，必要時行腹腔穿刺引流腹腔積液，以上措施雖然能對患者的病情起到一定的改善作用，但依然有少部分患者經干預后仍會進展為極重度OHSS。本研究對照組采用白蛋白、羥乙基淀粉注射液靜脈滴注給藥治療，是一種增加血漿膠體滲透壓、擴容治療的常見方式，在臨床上廣泛應用，能夠促進病情轉歸，但療效不佳[8]。近年來，中西醫結合治療OHSS成為研究熱點，筆者研究團隊發現，中藥具有通利小便、恢復腎臟功能的作用，藥效持續緩和，如有妊娠還可兼顧安胎。

OHSS可歸屬于中醫學“腹脹”“子腫”“子滿”“胞阻”等范疇，主要表現為水腫。《素問·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故臨證應從脾論治本病。脾為中土，主運化水谷精微，乃氣血生化之源，又主運化水濕，為水液代謝之樞紐，脾失健運，脾虛氣弱，中陽不振，運化失司，不能制約水分，水液代謝失常，引起水液潴留體內，水濕停滯，泛溢于肌體，而成水腫，治法以健脾利水為主。《丹溪心法》記載：“水腫因脾虛不能制水……當以參術補脾……運動其樞機，則水自行”，健脾利水方是在《全生指迷方》白術散基礎上化裁而來，治療OHSS臨床療效顯著。方中白術、茯苓皮、豬苓健脾除濕行水；生姜皮溫中理氣化飲；大腹皮下氣寬中行水；陳皮理氣和中；黨參、黃芪補氣益脾、利水消腫；枳實、木香行氣止痛；厚樸行氣導滯；木通利尿；杜仲、菟絲子補腎。全方共奏健脾除濕、行水消腫之功。現代藥理學研究發現，白術、黨參等藥能夠擴張血管，改善血液微循環，具有增加腎血流量、抗血栓形成等作用，同時還能利尿消腫，促進血管對胸腹腔液及組織液的重吸收，改善患者腹脹、胸悶等癥狀[9]。隨證化裁方面：肝郁氣滯血瘀明顯者，加柴胡、郁金、赤芍奏疏肝行氣、活血化瘀、涼血止痛之效；脾腎陽虛水泛明顯者，加澤瀉利水滲濕、熟附片助陽化氣；肝腎陰虛者加麥冬養陰生津，生地黃、枸杞子滋陰生津、補益肝腎；血瘀明顯者加丹參、紅花活血祛瘀。

研究表明，高濃度雌激素與OHSS的發生密切相關，但具體機制尚不明確。本研究2組患者治療后E2水平均明顯降低，且治療組明顯低于對照組，證實OHSS與高濃度雌激素相關，且健脾利水方可顯著下調雌激素水平。本研究2組患者治療后孕酮水平明顯升高，且治療組明顯高于對照組，表明一方面促排卵后黃體支持治療使孕酮升高，另一方面杜仲含黃酮類化合物可促進孕酮分泌，孕酮拮抗E2，緩解OHSS癥狀。VEGF已被證實為引發OHSS的最可能的中介物質之一，VEGF通過刺激血管內皮細胞增殖、新生血管形成，使血管通透性增加，導致血管內液體滲漏至第三間隙，引起水電解質紊亂、血容量不足、臟器灌注不足、器官功能障礙、漿膜腔積液，表現出OHSS典型的病理改變[2]2875。本研究結果表明，治療后治療組患者血清VEGF水平明顯低于對照組，表明健脾利水方可預防OHSS進一步惡化。IL-6介導或增強細胞對免疫細胞分泌物的反應，在免疫和內分泌系統中起重要的連接作用。OHSS患者的血清、卵泡液及胸腹腔積液中IL-6水平顯著升高，提示IL-6可作為OHSS嚴重程度的標記物[10]。本研究結果表明，治療后2組患者血清IL-6水平均較治療前明顯降低，治療組明顯低于對照組，表明健脾利水方在降低OHSS患者IL-6水平、緩解炎癥反應方面具有一定優勢。治療后治療組患者血清FIB水平明顯低于對照組，表明了健脾利水方可以促進OHSS患者凝血功能改善。LDH可作為檢查心肌、肝臟功能的標志物，ADA可作為檢查肝臟功能的標志物，LDH、ADA水平異常提示有肝臟功能損害。本研究結果表明，治療后2組患者胸腹腔積液中LDH、ADA水平均較治療前明顯下降，且治療組明顯低于對照組，表明健脾利水方可以促進心肌、肝臟功能改善，可能與健脾利水方中黃芪、白術、茯苓等藥物具有改善血管通透性功能有關[11]，進而改善妊娠結局。

綜上所述，在常規療法基礎上加用健脾利水方治療卵巢過度刺激綜合癥療效確切，其可能的作用機制是調節雌孕激素水平抑制卵巢增大，并緩解炎癥反應，改善心肌、肝臟功能，進而改善妊娠結局，值得進一步研究和推廣。本研究納入樣本量尚少，結果存在偏差，本研究團隊未來將納入更多的樣本，進行多中心臨床試驗，進一步明確健脾利水方治療OHSS的具體藥理學機制及臨床療效。