枸杞子活性成分藥理作用研究進展

蘇保洲

（張家港市中醫醫院，江蘇張家港 215600）

枸杞子在我國已有2500多年的應用歷史，首見于《神農本草經》，云其久服能堅筋骨、輕身不老。枸杞子為茄科植物寧夏枸杞（Lycium barbarum L.）的干燥成熟果實，味甘，性平，歸肝、腎經，有滋肝補腎、益精明目的功效，可用于虛勞精虧、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、陽痿遺精、內熱消渴、血虛萎黃、目昏不明[1]。本文收集整理近4年來枸杞子的研究文獻，探討枸杞子及其活性成分的藥理作用。

1 枸杞子的活性成分

枸杞子富含枸杞多糖（LBP）、枸杞總黃酮（TFLB）。LBP是以木糖、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖和半乳糖醛酸組成的雜多糖或蛋白質組成的復合多糖為主的水溶性多糖，具有抗氧化、抗腫瘤、抗輻射、調節免疫、減輕炎性反應等作用。TFLB有清除自由基、降血脂、降血糖、抗衰老、治療心腦血管疾病等功效。枸杞子含有豐富的色素類物質，主要成分是脂溶性類胡蘿卜素類化合物。游離類胡蘿卜素包括β-胡蘿卜素、β-隱黃質和玉米黃質；類胡蘿卜素脂肪酸酯主要為玉米黃質雙棕櫚酸酯、玉米黃質單棕櫚酸酯和β-隱黃質棕櫚酸酯。類胡蘿卜素是營養性抗氧化劑，還有保肝作用。枸杞子還含有糖脂類、苯丙素類、綠原酸類衍生物、醌類、萜類、含氮類化合物、氨基酸、維生素、花青素、礦物質、微量元素等。根據枸杞子的網絡藥理學研究，收集到枸杞子活性成分45個，靶點203個，通路119條，主要涉及腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、低氧誘導因子信號通路等和癌癥、乙肝、白血病等疾病通路[2]。

2 枸杞子活性成分的藥理作用

2.1 保護視功能 枸杞子中的類胡蘿卜素類即玉米黃質、葉黃素、β-胡蘿卜素和LBP、TFLB、甜菜堿等多種生物活性成分，具有協同保護視力的作用。胡蘿卜素在人體內轉換成維生素A，主要包括視黃醇、視黃醛和視黃酸3種分子形態，視黃醛與視蛋白結合形成視紫紅質，在弱光的作用下視紫紅質轉變成其同分異構體，產生暗視力。胡蘿卜素能有效調節視神經，促進視網膜內視紫紅質的合成或再生，維持機體的正常視力。枸杞子提取物對視網膜光損傷有保護作用。LBP通過抗氧化，穩定血眼屏障，調節神經免疫，發揮保護視神經的作用。LBP能激活視網膜相關因子2和血紅素加氧酶-1的蛋白信號通路，改善糖尿病（DM）大鼠視網膜的氧化應激狀態，保護視網膜神經細胞[3]；LBP通過升高視網膜抑凋亡基因Bcl-2 mRNA和蛋白的表達水平，降低視網膜細胞Caspase（凋亡蛋白酶）基因-3Bax mRNA和蛋白表達水平，從而減少視網膜神經節細胞凋亡，以防治糖尿病視網膜病變[4]；枸杞子的潛在作用靶點在晚期糖基化終末產物（AGE）及其受體（RAGE）協同的AGERAGE信號通路和細胞衰老信號通路上大量聚集，以抑制糖尿病視網膜病變由非增生期向增生期的進展[5]。LBP通過提高晶狀體的抗氧化功能，促進晶狀體上皮細胞熱休克蛋白27的表達，從而降低DM性白內障大鼠的晶狀體混濁度[6]；LBP通過調節RAGE表達和淀粉樣蛋白的產生，介導視網膜神經膠質細胞活動，維護血-視網膜屏障，提高神經元存活率，進而保護急性高眼壓小鼠的視網膜神經元和血管[7]。枸杞子中的36個活性成分和10個基因的關鍵靶點，通過調控信號網絡，或作用于虹膜色素上皮（IPE）細胞與視網膜色素上皮（RPE）細胞的差異性基因表達譜，促進IPE細胞分化為RPE細胞，對視網膜色素變性有治療作用[8]。枸杞子中的88個活性成分通過調控血管內皮生長因子A、白介素（IL）-8、IL-6、TNF、基質金屬蛋白酶（MMP）-9等靶點，參與氧化應激、炎癥反應等生物學過程，影響AGE-RAGE、IL-17等信號通路，改善年齡相關性黃斑變性[9]。

2.2 改善生殖能力 枸杞子及其活性成分能通過調節下丘腦-垂體-性腺軸和微量元素代謝，以保護生殖系統。枸杞汁能升高成年男性血清睪酮濃度，改變睪酮/皮質醇比值水平，從而提高成年男性性欲、勃起功能和性交滿意度，增強成年男性的性功能和總體滿意度。LBP通過抗氧化應激、清除自由基，抑制細胞凋亡，增強細胞免疫，調節激素平衡，發揮修復男女性腺損傷的作用；LBP能顯著增加白消安生精障礙模型小鼠的生精干細胞、附睪精子質量和睪丸精子生成量[10]；LBP能提高精子數量及活動度、腎陽虛大鼠的性激素水平，改善腎陽虛大鼠的生殖功能[11]；LBP能保護DM大鼠陰莖海綿體的氧化應激損傷，明顯改善內皮功能，提高勃起能力，對勃起功能障礙有治療作用[12]。

2.3 防治神經系統疾病 枸杞子水提物能保護神經元細胞免受Aβ淀粉樣蛋白神經毒性的影響，減弱同型半胱氨酸誘導的神經元細胞死亡，發揮抗衰老、保護神經和抗阿爾茨海默病的作用。LBP通過下調TNF-α、核因子（NF）-κB、Caspase-9基因轉錄活性及Bax蛋白表達，增強I-κBα（抑制性核因子）基因轉錄活性及Bcl-2蛋白表達，抑制缺糖缺氧損傷誘導的神經細胞凋亡的發生[13]；LBP能降低帕金森病（PD）小鼠腦氧化應激損傷，保護黑質致密部多巴胺能神經元[14]。枸杞子中的一種酸性雜多糖LFP-1具有神經營養和神經保護作用，對1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）誘導的PD模型PC12細胞神經毒性具有明顯的保護作用，在PC12細胞體外模型中能促進神經元的分化和突起生長，可用于防治PD的神經退行性病變[15]。LBP能干預DM認知功能障礙的多種發病機制，從而改善老年癡呆動物模型的學習記憶障礙[16]。枸杞子-五味子藥對的活性成分通過多成分、多靶點、多通路調控機體類固醇激素代謝、神經遞質代謝、中樞神經系統調節和免疫調節，以治療注意缺陷多動障礙[17]。LBP通過抗感染、增強抗氧化應激、保護海馬神經元細胞，從而提高癲癇大鼠的學習記憶能力[18]。LBP能保護周圍神經，通過提高DM大鼠脊髓神經中熱休克蛋白B8，促進自噬，進而緩解DM神經病理性疼痛[19]。

2.4 抗抑郁 抑郁癥是以顯著而持久的情感低落、思維遲緩和精神運動性抑制三大癥狀為基本特征，伴失眠焦慮甚至出現自殺傾向的精神疾患。枸杞子能明顯改善抑郁大鼠的行為學，調節抑郁大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，使抑郁大鼠血清中皮質醇含量明顯下降，減低大鼠海馬區谷氨酸受體的表達水平，從而保護海馬神經元[20]。枸杞子甲醇提取物能降低焦慮和抑郁水平，對女性的作用超過男性[21]。

2.5 保肝 枸杞子通過刺激人體內源性因子來增加抗氧化活性，提升抗氧化酶的活力，減少脂質過氧化的發生，保護肝細胞膜，從而提高機體能量儲備，有利于抵御外來物質對肝臟的損害。LBP對化學性肝損傷、乙醇誘導的肝細胞損傷有修復和保護效應[22]；LBP還能降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠的脂代謝紊亂程度，降低肝臟氧化應激水平[23]。枸杞子提取物通過抑制肝組織RORγt（轉錄因子）基因表達，降低外周血輔助性T細胞（Th）17細胞含量，升高調節性T細胞（Treg）含量，調整Th17/Treg的平衡，從而抑制非酒精性脂肪肝的發生和發展[24]。

2.6 保護腎臟 LBP對乙醇誘導的小鼠酒精性腎臟損傷有保護作用[25]；LBP能減輕DM大鼠早期腎組織損傷，明顯改善糖尿病腎病（DN）兔足細胞的凋亡情況，減少足突的融合和基底膜的增厚，拮抗DM所導致的nephrin蛋白（足細胞間裂隙膜之結構蛋白）表達的下降，防治DN[26]；LBP能夠改善單側輸尿管梗阻（UUO）大鼠腎組織的病理損傷，減少丙二醛（MDA）的釋放，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平，減輕UUO大鼠腎臟組織中的氧化應激狀態[27]。LBP能降低炎性因子、TNF-α及IL-1β含量，升高腎組織SOD活性，降低MDA含量，改善因缺血-再灌注引起的大鼠腎組織損傷[28]。

2.7 肺保護 LBP能抑制肺部炎癥反應，減輕氧化應激，減少細胞凋亡，緩解急性呼吸窘迫綜合征肺微血管內皮屏障的損傷[29]；LBP能調節硫酸鈹致人胚肺成纖維細胞凋亡相關蛋白及原癌基因的表達[30]；LBP通過抑制Ⅰ型膠原和α平滑肌肌動蛋白等基因的表達，降低肺組織羥脯氨酸（HYP）的含量，從而抑制小鼠肺纖維化的發展[31]。

2.8 防治糖尿病，改善代謝 LBP的主要組分甘露糖及其潛在靶標代謝物肌醇，能改善葡萄糖轉運蛋白4的表達水平，提高外周細胞對葡萄糖的攝取，肌醇還能上調葡萄糖激酶表達水平，提高胰島素敏感性，改善葡萄糖代謝[32]；LBP通過弱化巨噬細胞κB抑制蛋白磷酸化，抑制細胞核因子NF-κB核轉位，從而抑制髓樣分化因子88基因敲除小鼠2型糖尿病模型的部分促炎癥因子[33]。TFLB能延緩血糖升高速度，調節血脂代謝紊亂，明顯保護DM大鼠胰島功能，進而改善大鼠的胰島素抵抗[34]；TFLB能改善高血糖對血管內皮細胞的損傷，調節血管損傷相關因子的含量改變，延緩DM及其并發癥的進展[35]。枸杞子乙酸乙酯提取物能明顯降低肥胖大鼠氧化應激和炎癥反應，降低MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，顯著降低體重和血脂水平，降低血清胰島素和葡萄糖水平，發揮抗肥胖的作用[36]。

2.9 抗腫瘤 網絡藥理學“化合物-預測靶點”研究表明，枸杞子中發揮抗癌作用的活性化合物有22個，可直接作用的抗癌靶點有6個，京都基因與基因組百科全書通路共28條，涉及癌癥通路、炎癥通路和免疫通路等[37]。LBP能夠抑制肝癌組織細胞增殖，促進細胞凋亡[38]。GRIN3A（NMDA受體3A）基因具有成為前列腺癌靶向治療位點的潛能，其在枸杞子對前列腺癌的治療機制中發揮重要作用[39]。

2.10 骨關節保護 枸杞子提取物能有效調節骨質疏松大鼠體內的細胞因子，緩解大鼠骨分解情況，達到治療骨質疏松的目的[40]。LBP能抑制骨性關節炎中抗人CD151（單克隆抗體）和MMP-3的高表達，從而減緩骨性關節炎的發生[41]。含LBP的血清能增加經成骨誘導的骨髓間充質干細胞的成骨活性和礦化能力[42]。

2.11 抗氧化 枸杞子中原花青素和TFLB都有很強的抗氧化活性[43]。枸杞子發酵液能清除細胞內活性氧自由基的含量[44]。LBP可通過抗氧化和抗凋亡，對過氧化氫所致的主動脈血管內皮細胞損傷發揮保護作用[45]。

2.12 調節免疫 LBP能降低坐骨神經損傷小鼠的機體免疫反應，進而促進受損神經的功能恢復[46]；LBP-X能激活單核細胞，并能增強單核細胞的抗原呈遞功能[47]。

2.13 延緩衰老 枸杞子能通過清除自由基，顯著增加SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平，增加HYP含量，降低MDA，發揮延緩衰老的作用[48]。LBP能提高大腦皮層抗氧化酶活性，抑制海馬神經元老化，從而改善衰老小鼠的學習記憶能力[49]；LBP可通過提高衰老皮膚抗氧化物酶的活性，降低氧化產物含量，進而延緩皮膚衰老[50]。

3 結語

綜上，枸杞子對多系統多種疾病有效。如《藥性論》所言：“枸杞能補精氣，治多種不足，能使顏面光澤，白發變黑，并能明目安神，使人長壽。”但綜合分析枸杞子的研究現狀，其藥理作用大多源自實驗結果和臨床總結，而且是多種成分的綜合性作用，缺乏系統性、針對性和精準性。如何讓枸杞子與現代醫學融為一體，精準高效地發揮作用，需要全方位系統規劃，多學科、多單位協作，將活性成分提取、藥理研究、動物實驗和臨床應用相結合，通過大樣本觀察、大數據分析，明晰枸杞子的活性成分與優化組合、作用靶點、作用路徑、作用機制，進一步挖掘優勢制劑，提升枸杞子治療“虛勞精虧”的效用，更大程度地發揮枸杞子在養生、防病、治病方面的作用。