布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒哮喘急性發(fā)作的效果

馮于玲

湖南省洪江巿人民醫(yī)院兒科，湖南洪江 418116

支氣管哮喘是小兒呼吸系統(tǒng)常見疾病，主要病理表現(xiàn)為氣道慢性變態(tài)炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性[1]。 該病主要是由肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、 嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致氣道阻塞[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，預(yù)估到2025年全球哮喘病例可達(dá)到4 億，并成為兒童時(shí)期亟需解決的問題[3]。 當(dāng)小兒哮喘急性發(fā)作時(shí)，會(huì)在短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致氣道痙攣、呼吸困難，嚴(yán)重威脅到兒童身心健康。 因此臨床需要迅速采用合理、有效的搶救措施，在短時(shí)間內(nèi)緩解呼吸困難、氣道阻塞程度。 布地奈德是治療小兒哮喘的常用藥物，霧化吸入可快速緩解哮喘癥狀，減輕呼吸困難程度[4]。 但單獨(dú)用藥整體效果不佳，起效慢，長(zhǎng)期應(yīng)用易增加用藥不良反應(yīng)。 孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，通過特異性結(jié)合半胱氨酰白三烯及其受體， 可降低白三烯介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)[5]。 因此，為了提高小兒哮喘急性發(fā)作治療效果，本研究設(shè)計(jì)該項(xiàng)試驗(yàn)，采用布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉治療， 旨為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年3月洪江巿人民醫(yī)院兒科收治的120 例哮喘急性發(fā)作患兒作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組各60 例。對(duì)照組中，男34 例，女26 例；年齡3～12 歲，平均（7.10±1.15）歲；病程3 個(gè)月～6年，平均（2.40±0.48）年。觀察組中，男32 例，女28 例；年齡2～13 歲，平均（6.96±1.12）歲；病程3 個(gè)月～6年，平均（2.51±0.50）年。 兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組病例符合《支氣管哮喘基層診療指南（實(shí)踐版·2018）》[6]對(duì)哮喘的判定標(biāo)準(zhǔn)；②兩組患兒存在不同程度的口周發(fā)紺、面色蒼白等表現(xiàn)，均為哮喘急性發(fā)作；③入組前2 周未接受激素、白三烯受體拮抗劑等藥物治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴先天性心臟疾病、肺部疾病者；②伴心、腦、肝、腎等功能不全者；③伴支氣管肺部發(fā)育不良、鼻甲肥厚等疾病；④伴全身或局部感染、凝血異常及血液疾病者；⑤有研究藥物過敏史。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬對(duì)研究知情并簽署同意書。

1.2 方法

兩組患兒入院后立即進(jìn)行解痙平喘、止咳化痰、持續(xù)低流量吸氧等常規(guī)治療，對(duì)照組采用吸入用布地奈德混懸液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，生產(chǎn)批號(hào)：210460227）霧化吸入治療，2～7 歲：吸入劑量為200～400 μg/次，2次/d；年齡>7 歲，吸入劑量為500 μg/次，2 次/d。 吸入時(shí)，添加0.9%氯化鈉溶液（廣州珠江制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：20191024）1 ml 進(jìn)行稀釋，氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入，吸入15 min/次。 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用孟魯司特鈉咀嚼片[齊魯制藥（海南）有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：GC4G1004]，年齡<6 歲，咀嚼4 mg/次，若無法自主咀嚼，碾碎藥片后喂服；若年齡≥6 歲，咀嚼5 mg/次，1次/d。 兩組患兒均連續(xù)用藥4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療效果。臨床控制：哮喘急性發(fā)作癥狀緩解，第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）增加量是基線值的35%；顯效：哮喘發(fā)作減輕，F(xiàn)EV1增加量的25%～<35%，或達(dá)到預(yù)計(jì)值的60%～70%；有效：哮喘減輕，F(xiàn)EV1增加幅度為15%～24%；無效：哮喘發(fā)作未減輕或加重[7]。 總有效率=（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%；②肺功能。 即在治療前、治療后檢測(cè)肺功能程度，采用AS-507 肺功能儀（上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)，包括FEV1、呼吸峰流速（peak expiratory flow，PEF）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）；③血清炎癥反應(yīng)。 兩組患兒治療前、治療后采集外周靜脈血3 ml，TG16-W 微量臺(tái)式高速離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司）3000 r/min 迅速離心10 min，離心半徑6 cm，用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)白細(xì)胞介素17（interleukin-17，IL-17）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），試劑盒由Roche 羅氏公司產(chǎn)，檢驗(yàn)人員嚴(yán)格按照說明書操作進(jìn)行；④哮喘控制程度。 采用哮喘控制量表（asthma control test，ACT）[8]評(píng)價(jià)，量表總分25分，評(píng)分越高，哮喘控制程度越高；⑤不良反應(yīng)。觀察兩組患兒治療期間惡心、食欲不振、頭暈、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率=（惡心嘔吐+食欲不振+頭暈+腹瀉）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果的比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患兒治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患兒治療前后肺功能的比較

兩組患兒治療前肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患兒治療后FEV1、FVC、PEF 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療后FEV1、FVC、PEF 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患兒治療前后肺功能的比較（±s）

表2 兩組患兒治療前后肺功能的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP<0.05；PEF：呼吸峰流速；FEV1：第1 秒用力呼氣量；FVC：用力肺活量

組別 PEF（L/s）治療前 治療后FEV1（L）治療前 治療后FVC（L）治療前 治療后觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）t 值P 值1.18±0.31 1.20±0.35 0.331 0.741 2.13±0.41a 1.72±0.32a 6.106<0.001 1.08±0.27 1.10±0.30 0.384 0.702 2.96±0.52a 2.04±0.48a 10.070<0.001 2.19±0.31 2.21±0.30 0.359 0.720 3.48±0.36a 2.95±0.33a 8.406<0.001

2.3 兩組患兒治療前后血清炎癥反應(yīng)的比較

兩組患兒治療前血清炎癥表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患兒治療后血清IL-17、TGFβ2及MMP-9 表達(dá)低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）； 觀察組治療后血清IL-17、TGF-β2及MMP-9表達(dá)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患兒治療前后血清炎癥反應(yīng)的比較（±s）

表3 兩組患兒治療前后血清炎癥反應(yīng)的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP<0.05；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9；TGF-β2：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2；IL-17：白細(xì)胞介素17

組別 MMP-9（μg/ml）治療前 治療后TGF-β2（μg/L）治療前 治療后IL-17（μg/L）治療前 治療后觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）t 值P 值321.15±58.85 319.36±57.96 0.168 0.867 148.35±12.54a 196.30±21.83a 14.753<0.001 36.10±2.54 35.96±2.48 0.305 0.761 16.24±2.18a 23.86±2.29a 18.668<0.001 8.01±1.02 7.96±1.03 0.267 0.790 3.51±0.64a 4.96±0.72a 11.659<0.001

2.4 兩組患兒治療前后哮喘控制效果的比較

兩組患兒治療前ACT 評(píng)分比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患兒治療后ACT 評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組治療后ACT評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患兒治療前后哮喘控制效果的比較（分，±s）

表4 兩組患兒治療前后哮喘控制效果的比較（分，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值60 60 15.86±3.59 16.10±3.61 0.365 0.716 23.48±1.24 20.63±1.28 12.387<0.001 15.540 9.161<0.001<0.001

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表5）。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

哮喘是兒童時(shí)期常見的呼吸道疾病，屬于慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，是在肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)共同參與及作用下形成的慢性持續(xù)性氣道高反應(yīng)，造成氣道阻塞[9]。在哮喘急性發(fā)作時(shí)，由于病情進(jìn)展快、氣道阻塞顯著、呼吸困難等，臨床需要在短時(shí)間內(nèi)緩解呼吸困難、氣道阻塞，恢復(fù)通暢呼吸，緩解哮喘癥狀。 我國哮喘診治指南（2008年）[10]指出，對(duì)重癥哮喘急性發(fā)作患兒，臨床可增加吸入激素的初始劑量，早期給予大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合吸入激動(dòng)藥，能快速緩解患兒喘息癥狀，并能減少全身激素的用藥劑量。 而且全球哮喘防治管理策略也指出哮喘急性發(fā)作時(shí)， 高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑能在短時(shí)間內(nèi)快速控制哮喘急性發(fā)作[11]。 因此激素類藥物是治療哮喘急性發(fā)作的首選藥物。 當(dāng)前，布地奈德霧化吸入是治療小兒哮喘急性發(fā)作不可缺少的藥物， 該藥是腎上腺糖皮質(zhì)激素，通過霧化吸入直接作用于氣道、肺部，藥物濃度高、藥效強(qiáng)，通過有效結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體，發(fā)揮顯著的抗炎作用，可降低氣道炎癥反應(yīng)，緩解氣道高反應(yīng)[12]。 同時(shí)霧化吸入快速達(dá)到靶器官，直接作用于支氣管固有細(xì)胞、炎癥細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)，減少腺體分泌，故能改善患兒呼吸功能，緩解哮喘癥狀[13]。 孟魯司特鈉是臨床用于防治哮喘的主要藥物，由于白三烯是促進(jìn)支氣管平滑肌收縮的重要因子，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，并會(huì)分泌大量黏液，以此加重黏膜水腫，增加支氣管受阻程度，加重哮喘發(fā)作[14-15]。因此應(yīng)用孟魯司特鈉，特異性拮抗白三烯受體，減少白三烯的釋放，舒張支氣管平滑肌，故能減輕支氣管黏膜水腫及支氣管阻塞程度，同比能降低血管通透性，緩解支氣管痙攣，降低嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，減輕哮喘程度[16]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，ACT 評(píng)分高于對(duì)照組，F(xiàn)EV1、PEF、FVC 含量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)果與其他學(xué)者研究結(jié)果相一致，據(jù)侯麗潔等[17]數(shù)據(jù)顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組， 肺功能表達(dá)值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 方金涌等[18]報(bào)道聯(lián)合治療組肺功能值高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 因此結(jié)合多研究證實(shí)，布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉可提高哮喘控制效果， 改善患兒肺功能。原因在于布地奈德霧化吸入可降低氣道炎癥反應(yīng)，快速緩解患兒呼吸功能；同時(shí)聯(lián)合孟魯司特鈉作用于白三烯受體，減少腺體分泌，緩解氣道黏膜水腫及支氣管痙攣，降低嗜酸性粒細(xì)胞炎癥浸潤，故能進(jìn)一步提高哮喘治療效果。

小兒哮喘發(fā)作機(jī)制復(fù)雜，其中白三烯是促使哮喘發(fā)作的重要炎癥介質(zhì)， 通過特性作用細(xì)胞表面受體，與其他炎癥介質(zhì)相互作用，增加機(jī)體外周血清炎癥表達(dá)，使IL-17、TGF-β2表達(dá)升高；而IL-17、TGF-β2表達(dá)升高會(huì)作用于白三烯， 以此增加白三烯生物活性。同時(shí)氣道重塑是哮喘氣道高反應(yīng)性的重要病理學(xué)基礎(chǔ)，其中細(xì)胞外基質(zhì)是增加氣道壁及基底膜厚度的重要原因，并引起患者氣道重塑[19]。其中MMP-9 是引起細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積的重要成員，通過鋅離子或鈣離子降解細(xì)胞外基質(zhì)降解，促使炎癥因子穿過基底膜并聚集在氣道，參與了氣道炎癥反應(yīng)，并會(huì)促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，增加基底膜厚度，導(dǎo)致氣道重塑[20]。 本研究結(jié)果顯示， 觀察組治療后血清IL-17、TGF-β2及MMP-9 表達(dá)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患兒用藥不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 提示布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉可降低氣道炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)氣道重塑，且無明顯不良反應(yīng)，安全性高。 原因是采用布地奈德清除氣道炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性；并聯(lián)合孟魯司特鈉競(jìng)爭(zhēng)性白三烯受體的結(jié)合與釋放，抑制氣道炎癥反應(yīng)，減輕氣道阻塞，并能抑制氣道重塑，達(dá)到治療哮喘的目的。

綜上所述，布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒哮喘急性發(fā)作取得顯著效果， 炎癥水平降低，肺功能改善明顯，無明顯不良反應(yīng)，可推廣應(yīng)用。