氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合中性粒細胞與淋巴細胞比值對靜脈丙種球蛋白無反應性川崎病預測價值

鄧建榮 林小芹 阮豫才 彭麗君 聶煜晢 肖小兵▲

1.廣東省韶關市粵北人民醫(yī)院兒科，廣東韶關 512026；2.廣東省韶關市第一人民醫(yī)院兒科，廣東韶關 512026

川崎病屬于急性發(fā)熱性疾病，多發(fā)生于5 歲以下嬰幼兒， 主要病理改變是全身性非特異性血管炎，易導致冠狀動脈損害， 已成為兒童繼發(fā)性心臟病的常見疾病。 研究表明[1]，未經(jīng)治療的患兒有25%發(fā)生冠狀動脈擴張。 臨床對于川崎病的標準治療方案是大劑量靜注人免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林， 但一部分患兒對標準治療方案無應答， 此類患兒為丙種球蛋白無反應性川崎病，其更容易出現(xiàn)冠狀動脈損傷[2]。 目前全世界學者對于丙種球蛋白無反應性川崎病提出了眾多預測體系，但是暫時沒有一個統(tǒng)一的體系，眾多國外評分體系均不適用于中國川崎病患兒。 氨基末端腦鈉肽前體和腦鈉肽是由心肌細胞合成的一種神經(jīng)內分泌激素， 可特異及敏感地反映心室功能變化[3]。 中性粒細胞被認為是非特異性的炎癥標志，中性粒細胞和淋巴細胞的比值代表了炎癥和免疫之間的平衡， 其與冠狀動脈的病變嚴重程度呈現(xiàn)一定的相關性。 本研究旨在探討氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合中性粒細胞與淋巴細胞比值對靜脈丙種球蛋白無反應性川崎病預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年7月粵北人民醫(yī)院兒科收治的120 例川崎病患兒作為研究對象，按對丙種球蛋白是否有反應分成無反應組和敏感組，各60例。無反應組中，男32 例，女28 例；年齡6 個月～5 歲，平均（2.22±1.05）歲；病程3～10 d，平均（5.59±1.22）d。敏感組中，男34 例，女26 例，年齡6 個月～5 歲，平均（2.31±1.12）歲；病程3～10 d，平均（5.66±1.02）d。同時收集兒童保健科隨診健康兒童30 例為對照組，其中男18例，女12 例；年齡6 個月～5 歲，平均（2.28±1.20）歲。 三組研究對象的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)患兒家屬知情同意，并經(jīng)過粵北人民醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：符合《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[4]中關于川崎病的診斷標準；患兒在發(fā)病10 d內接受了大劑量靜注人免疫球蛋白聯(lián)合阿司匹林的標準治療；均經(jīng)心臟彩色多普勒超聲檢查者。 排除標準：既往有先天性心臟病、心律失常、心肌炎等心臟疾病者；遺傳代謝性疾病、免疫缺陷性疾病、血液疾病者；既往川崎病病史者等。

1.2 方法

抽取三組研究對象空腹靜脈血2 ml，使用酶聯(lián)熒光分析技術（南京諾爾曼生物技術有限公司，型號：NMR-FI-1000） 檢測血漿氨基末端腦鈉肽前體水平，常規(guī)檢查血常規(guī)、C 反應蛋白、紅細胞沉降率、肝腎功能、電解質等。

根據(jù)心臟彩超檢測結果，5 歲以上兒童冠狀動脈主干直徑在4 mm 以上，5 歲以下兒童在3 mm 以上；冠狀動脈內徑Z 值在2.0 以上；冠狀動脈局部內徑較鄰近處擴大1.5 倍以上，滿足以上任意一項均認為冠狀動脈損害。

1.3 觀察指標及評價標準

三組研究對象臨床生化指標，在患兒入院當天以及健康兒童體檢當天采集空腹靜脈血，按上述方法比較三組研究對象的氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細胞與淋巴細胞比值、白細胞計數(shù)、C 反應蛋白、血小板、紅細胞沉降率、白蛋白、血鈉。

分析氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動脈損害高危生化指標的相關性，包括白細胞計數(shù)、C 反應蛋白、血小板、紅細胞沉降率、白蛋白、血鈉水平的相關性。

以臨床病理結果為金標準， 繪制ROC 曲線分析氨基末端腦鈉肽前體和中性粒細胞與淋巴細胞比值單獨及聯(lián)合診斷丙種球蛋白無反應性川崎病的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson 相關系數(shù)進行相關性分析； 使用ROC 曲線分析氨基末端腦鈉肽前體和中性粒細胞與淋巴細胞比值單獨及聯(lián)合檢測的預測效能。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床生化指標的比較

無反應組、敏感組的氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細胞與淋巴細胞比值、白細胞計數(shù)、C 反應蛋白、血小板、紅細胞沉降率均高于對照組，白蛋白、血鈉水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；無反應組和敏感組的氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細胞與淋巴細胞比值、白細胞計數(shù)、C 反應蛋白、血小板、紅細胞沉降率、白蛋白、血鈉水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 三組臨床生化指標的比較（±s）

表1 三組臨床生化指標的比較（±s）

注 與對照組比較，aP>0.05

組別 例數(shù) 氨基末端腦鈉肽前體（ng/L）中性粒細胞與淋巴細胞比值白細胞計數(shù)（×109/L）C 反應蛋白（mg/L）血小板（×109/L）紅細胞沉降率 白蛋白（g/L） 血鈉（mmol/L）無反應組敏感組對照組F 值P 值60 60 30 973.21±312.15a 942.78±310.27a 539.47±123.46 26.20＜0.001 3.27±1.03a 3.32±1.07a 0.74±0.23 87.50＜0.001 15.37±5.12a 15.31±5.10a 11.32±3.93 8.08＜0.001 72.3±22.83a 71.14±22.75a 52.15±16.37 9.83＜0.001 445.31±129.74a 444.23±129.51a 361.32±121.17 5.01 0.008 50.23±10.71a 49.72±11.12a 40.37±13.25 8.53＜0.001 29.84±2.95a 30.27±2.89a 34.89±3.21 31.91＜0.001 130.75±1.87a 131.93±2.04a 136.94±2.41 94.13＜0.001

2.2 氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動脈損害高危生化指標的相關性

氨基末端腦鈉肽前體與白細胞計數(shù)、C 反應蛋白呈正相關（P<0.05），氨基末端腦鈉肽前體與白蛋白、血鈉水平呈負相關（P<0.05），氨基末端腦鈉肽前體與血小板、紅細胞沉降率無相關性（P>0.05）（表2）。

表2 氨基末端腦鈉肽前體與冠狀動脈損害高危生化指標的相關性

2.3 單獨及聯(lián)合檢測對丙種球蛋白無反應性川崎病的診斷效能

氨基末端腦鈉肽前體診斷丙種球蛋白無反應性川崎病的敏感度、特異度為66.67%和80.00%，中性粒細胞與淋巴細胞比值診斷丙種球蛋白無反應性川崎病的敏感度、特異度為63.33%和75.00%，二者聯(lián)合檢測診斷丙種球蛋白無反應性川崎病的敏感度、特異度為91.67%和96.67%（表3、圖1）。

圖1 ROC 曲線分析不同檢查方法的診斷效能

表3 單獨及聯(lián)合檢測對丙種球蛋白無反應性川崎病的診斷效能（%）

3 討論

川崎病又稱為小兒皮膚黏膜淋巴結綜合征，是兒童時期比較常見的一種全身性免疫性小血管炎，可引起血管內皮細胞腫脹壞死，外膜層炎性細胞浸潤和肌層斷裂，甚至會累及冠狀動脈導致冠狀動脈損害[5]。在急性發(fā)熱期，患兒體內中性粒細胞和淋巴細胞的數(shù)量會增加，從而導致髓過氧化物酶、中性粒細胞彈性蛋白酶水平升高[6]。 腦鈉肽是由心室肌細胞分泌的一種肽類神經(jīng)激素，川崎病患兒在炎癥因子、心肌細胞缺氧缺血等多種因素刺激下合成前腦利鈉肽原，進一步裂解為氨基末端腦鈉肽前體，其穩(wěn)定性較高且半衰期長，適合于臨床監(jiān)測。

雖然紅細胞沉降率和C 反應蛋白等炎性指標水平在川崎病患兒機體中升高明顯，但由于其缺乏特異性，難以與一般的發(fā)熱感染性疾病相區(qū)分[7-8]。 當心肌細胞缺血、受損刺激后會合成腦鈉肽原，經(jīng)過蛋白內切酶的切割， 分成氨基末端腦鈉肽前體和腦鈉肽，二者均具有利尿、利鈉、拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用， 對于川崎病的診斷和冠狀動脈的損害有較好的預測性[9]。 中性粒細胞與淋巴細胞比值可反映炎癥反應和免疫調節(jié)的平衡關系，其與血液炎癥水平和血流動力學均有一定的相關性[10]。 既往有研究顯示，中性粒細胞與淋巴細胞比值可作為冠心病、惡性腫瘤、急性胰腺炎等炎癥性疾病的預測因子[11]。 本研究結果顯示，無反應組氨基末端腦鈉肽前體、中性粒細胞與淋巴細胞比值、白細胞計數(shù)、C 反應蛋白、 血小板、 紅細胞沉降率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），無反應組稍高于敏感組，但差異無統(tǒng)計學意義，無反應組白蛋白、血鈉水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），無反應組稍低于敏感組，但差異無統(tǒng)計學意義，氨基末端腦鈉肽前體與白細胞計數(shù)、C 反應蛋白呈正相關 （P＜0.05），與白蛋白、血鈉水平呈負相關（P＜0.05），與血小板、紅細胞沉降率無相關性，差異無統(tǒng)計學意義，表明氨基末端腦鈉肽前體和冠狀動脈損害的多個高危因素有關，其可在早期預測冠狀動脈損害的發(fā)生[12]。 丙種球蛋白無反應性川崎病患兒免疫系統(tǒng)過度激活，活化的細胞釋放出大量的炎癥介質和細胞因子，對心肌細胞產(chǎn)生損害，導致患兒心肌細胞牽張和心室壁應力改變，進而刺激心肌細胞合成更多的氨基末端腦鈉肽前體[13]。 本研究結果還顯示，二者聯(lián)合檢測診斷丙種球蛋白無反應性川崎病的敏感度和特異度均高于單項檢測，表明氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合中性粒細胞與淋巴細胞比值不僅有助于靜脈丙種球蛋白無反應性川崎病的診斷，同時具有良好的預測冠狀動脈損害的價值[14-15]。川崎病引起的局部心肌炎癥、缺血以及壞死均會刺激氨基末端腦鈉肽前體的分泌，另外川崎病急性期出現(xiàn)的多種細胞因子如C 反應蛋白、 白細胞介素-1 等均可誘導心肌細胞產(chǎn)生氨基末端腦鈉肽前體，因此其可作為一項輔助川崎病早期診斷的參考指標。 王潤傍等[16]在一項研究中分析氨基末端腦鈉肽前體與川崎病患兒冠狀動脈損傷的關系， 結果顯示，氨基末端腦鈉肽前體預測川崎病冠狀動脈受累的敏感度為95%，特異度達到90%。

綜上，氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合中性粒細胞與淋巴細胞比值不僅有助于靜脈丙種球蛋白無反應性川崎病的診斷，同時具有良好的預測冠狀動脈損害的價值，對患兒的預后判斷也有重要意義。