經導管動脈化療栓塞分別聯合微波消融與甲磺酸阿帕替尼治療中晚期原發性肝癌的臨床效果比較

鄧澤鋒

江西省九江市第三人民醫院腫瘤科，江西九江 332000

原發性肝癌是一種發病率較高、危害較大的惡性腫瘤，多發于40～50 歲的中年男性，其病因及發病機制目前尚無統一定論，與肝硬化、病毒性肝炎、環境等因素有密切關聯[1-2]。 由于該病早期病情隱匿，且病情發展迅速， 多數患者出現明顯臨床癥狀或確診時，已發展至中晚期，錯過手術切除的最佳時機。 經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前臨床治療中晚期肝癌最主要方式之一，具有一定療效， 但多數研究指出，TACE 術后可促進血管內皮因子（vascular endothelial factor，VEGF）水平上升，對腫瘤細胞的生長產生刺激，進而降低栓塞效果，導致患者術后生存率較低[3-4]。因此，為提高治療效果，臨床多以TACE 為中心，聯合微波消融、甲磺酸阿帕替尼、放射性粒子植入等其他治療方案，但效果不一，且在治療方案選擇上仍存在一定爭議[5]。 基于此，本研究旨在為臨床治療中晚期原發性肝癌提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年5月在九江市第三人民醫院腫瘤科接受治療的92 例原發性肝癌患者作為研究對象， 按照隨機數字表法分為微波消融組和甲磺酸阿帕替尼組，每組各46 例。 微波消融組中，男31 例，女15 例；年齡32～78 歲，平均（58.33±4.73）歲；腫瘤直徑5～10 cm，平均（7.57±1.61）cm；巴塞羅那肝癌分期 （Barcelona liver cancer staging，BCLC）[6]：B 期19例，C 期27 例。 甲磺酸阿帕替尼組中，男33 例，女13 例；年齡33～77 歲，平均（58.82±4.91）歲；腫瘤直徑5～10 cm，平均（7.65±1.53）cm；BCLC 分期：B 期17例，C 期29 例。 兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標準：①經肝穿刺病理活檢確診為原發性肝癌者；②腫瘤直徑5～10 cm；③BCLC 分期B、C 期；④肝功能Child-Pugh 分級[7]A級或B 級者；⑤預計生存時間在3 個月以上者。 排除標準：①術前已接受其他治療者；②已發生肝內及遠處轉移者；③合并其他重要器官惡性腫瘤或嚴重功能不全者；④TACE 禁忌證；⑤對甲磺酸阿帕替尼過敏者。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

兩組患者均接受TACE，方法如下：采用Selinger技術經股動脈穿刺，后將導管置入行肝動脈造影，明確病灶部位供血情況，將導管插入病灶供血血管中行灌注化療及栓塞，化療藥物：雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，生產批號：20180208）4 mg，表柔比星（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H19990279，生產批號：20180325）20 mg，表柔比星+碘化油混合物10～15 ml。 術后1 個月復查，根據碘沉積結果決定是否復行TACE。

微波消融組接受TACE 聯合微波消融治療，TACE 術后2 周內完成微波消融， 微波消融方法：將患者置于仰臥位，定位消融靶灶，根據病灶位置確定穿刺點及路徑，在超聲引導下采用一次性微波消融針穿刺腫瘤， 在監測下行動態消融， 消融功率控制在50～80 W，時間5～10 min。 若腫瘤病灶較大，則消融范圍需覆蓋病灶旁5 mm；若為多病灶，則根據由深至淺的順序依次消融。消融完成后，沿原有路徑退針，術后行造影檢查對病灶活性進行評估。

甲磺酸阿帕替尼組接受TACE 聯合甲磺酸阿帕替尼治療，TACE 術后1 周給予甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司， 國藥準字H20140103，生產批號：20180420）口服，起始劑量500 mg，1 次/d，1～2 周后根據患者情況調整用藥，至下一周期TACE 前1 周停藥。

兩組患者治療周期均為1 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者疾病控制率（disease control rate，DCR）、血清標志物水平、不良反應、近期生存率等指標。

①DCR。 參照實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[8]， 根據術后3 個月增強CT 檢查結果對臨床療效進行評估：所有瘤體均無動脈期增強，則為完全緩解（complete response，CR）；瘤體動脈期直徑縮小3 成以上，則為部分緩解（partial response，PR）；瘤體動脈期直徑增加超2 成，則為疾病進展（progressive disease，PD）；介于PR 和PD 之間，則為疾病穩定（stable disease，SD）。DCR=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。 ②血清標志物。 于術前、術后3 個月采集患者血液標本6 ml，血清VEGF、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平通過酶聯免疫吸附法進行測定，試劑盒購自上海莼試生物技術有限公司。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（cysteine aspartic proteinase-8，caspase-8）水平采用FACSCanto Ⅱ流式細胞儀 （購自上海實維實驗儀器技術有限公司）檢測。 甲胎蛋白（alpha feto protein，AFP）水平則通過URIT-8021A 全自動生化分析儀（購自武漢阿里路醫療器械有限公司）測定。③不良反應。包括血壓升高、蛋白尿、腹瀉、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等。④生存率。比較兩組患者術后1年生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者DCR 的比較

微波消融組的DCR 高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者DCR 的比較[n（%）]

2.2 兩組患者手術前后血清標志物的比較

兩組患者術前血清標志物比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者術后血清AFP、VEGF、MMP-9水平均低于術前，血清caspase-8 水平均高于術前，差異有統計學意義（P＜0.05）；微波消融組術后血清AFP、VEGF、MMP-9 水平低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P<0.05）；微波消融組術后血清caspase-8水平高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者手術前后血清標志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者手術前后血清標志物水平的比較（±s）

注 AFP：甲胎蛋白；VEGF：血管內皮因子；MMP-9：基質金屬蛋白酶9；caspase-8：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8

微波消融組（n=46）術前術后t 值P 值甲磺酸阿帕替尼組（n=46）術前術后t 值P 值t 術前組間比較值P 術前組間比較值t 術后組間比較值P 術后組間比較值846.28±100.57 357.69±53.86 29.047<0.001 885.35±105.32 411.64±69.43 25.469<0.001 1.820 0.072 4.164<0.001 229.46±19.46 115.34±12.35 33.582<0.001 232.82±18.53 127.46±17.35 28.150<0.001 0.848 0.399 3.860<0.001 0.60±0.15 0.23±0.10 13.920<0.001 0.57±0.14 0.29±0.12 10.299<0.001 0.992 0.324 2.605 0.011 71.98±7.32 96.53±8.91 14.440<0.001 72.33±7.07 91.92±8.26 12.220<0.001 0.233 0.816 2.573 0.012組別 AFP（μg/ml） VEGF（μg/L） MMP-9（μg/L） caspase-8（pg/ml）

2.3 兩組患者不良反應總發生率的比較

微波消融組不良反應總發生率低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

2.4 兩組患者術后1年生存率的比較

微波消融組術后1年生存率為82.61%（38/46），甲磺酸阿帕替尼組術后1年生存率為78.26%（36/46）。兩組患者術后1年生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.276，P=0.599）。

3 討論

由于中晚期原發性肝癌手術切除難度較高，尤其是腫瘤直徑5～10 cm 的肝癌， 臨床多不建議手術切除，而對于此類患者，TACE 是其首選治療方案。 但單一使用TACE，術后病灶完全壞死率較低，殘留風險較高，且術后存在側支循環，術后復發風險極高，患者術后生存率普遍偏低[9-10]。 故臨床多聯合其他治療方案治療中晚期原發性肝癌患者。

甲磺酸阿帕替尼、微波消融較為常見的兩種聯合治療方案。甲磺酸阿帕替尼是一種多靶點抗腫瘤口服藥物，由我國自主研發，可與血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、酪氨酸腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結合位點特異性結合，對酪氨酸激酶的活性發揮抑制作用，進而阻斷VEGFR-2 與VEGF 的結合，降低VEGF 的水平，達到抑制新生血管生成的目的。微波消融屬于物理熱消融范疇，經影像學引導，將電極置入腫瘤病灶內，經微波產生高溫，造成瘤體內蛋白質變質、凝固、壞死，進而達到殺死腫瘤細胞的目的。本研究結果顯示，微波消融組的DCR 高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P＜0.05），與楊嘉文[11]的研究結果相似， 提示相較于阿帕替尼，TACE 聯合微波消融治療中晚期原發性肝癌的效果較顯著。究其原因在于， 微波消融可切斷腫瘤病灶大部分血液供應，致使腫瘤細胞缺血壞死，并可對TACE 術后微小病灶及新形成的細小血管產生直接破壞作用，清除殘留腫瘤細胞；且可多次對殘留病灶進行消融治療，可在最大程度上清除殘留病灶，減少術后復發風險[12]。同時，本研究結果顯示，微波消融組不良反應發生率低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示TACE 聯合微波消融治療方案更為安全，其主要原因是甲磺酸阿帕替尼片本身具有一定毒性，血壓升高、蛋白尿、手足綜合征、肝臟毒性等均為其常見不良反應。

AFP 是臨床篩查、診斷原發性肝癌的重要血清腫瘤標志物，也是影響肝癌患者預后的獨立危險因素之一，可客觀反映病情發展程度，其水平高低與病情嚴重程度呈正相關[13]。 在肝癌的發展中，腫瘤新生血管的形成起到重要作用，VEGF 是一種促血管內皮細胞生長因子，特異性高，可對血管形成發揮促加速促進作用。 MMP-9 是MMPs 家族中重要的生理性調節因子， 常在消化道腫瘤中表達異常， 與腫瘤的發展、浸潤、轉移具有密切聯系[14]。 caspase-8 是細胞凋亡途徑中重要的啟動因子，可通過誘導級聯反應，促使肝癌細胞凋亡，及抑制肝癌細胞的生長、遷移[15]。 本研究結果顯示，微波消融組術后血清AFP、VEGF、MMP-9 水平低于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P＜0.05），微波消融組術后血清caspase-8 水平高于甲磺酸阿帕替尼組，差異有統計學意義（P＜0.05），與干霞等[16]的研究基本一致，提示TACE 聯合微波消融治療中晚期原發性肝癌在改善血清標志物方面具有一定優勢， 但具體機制仍需進一步研究論證， 可能與TACE 聯合微波消融治療后腫瘤完全壞死率較高具有一定聯系。另外，本研究結果顯示，兩組患者術后1年生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示兩種聯合治療方案具有相似的近期生存情況，但由于本研究樣本數量有限，觀察時間較短等原因，仍需進一步論證。

綜上所述，TACE 聯合甲磺酸阿帕替尼或微波消融治療中晚期原發性肝癌均具有一定療效，兩者近期生存率情況相似， 但TACE 聯合微波消融療效更好，且在改善血清標志物方面具有一定優勢。