尪痹的中醫證型與促炎因子的相關性研究進展

張瑀瓊 崔宏偉 于蕾 李國華 呂新亮

1內蒙古醫科大學，呼和浩特 010110；2內蒙古醫科大學附屬人民醫院內蒙古自治區腫瘤醫院科研部，呼和浩特 010020；3 內蒙古自治區中醫醫院藥劑科，呼和浩特010010；4內蒙古自治區中醫醫院風濕免疫科，呼和浩特 010010

尪痹系風、寒、濕、熱邪氣客于皮肉筋骨血脈，或合于不同的時氣，或內舍于五臟而出現的關節腫痛、沉重、游走竄痛，關節畸形甚則影響肢體功能致使生活不能自理的病癥［1］。責其病機，本虛標實，本虛即自身正氣虧虛，腠理不密，衛外不固，故導致外邪侵襲人體，標實即外邪入侵。近年來現代醫家在中醫辨證論治治則的指導下，結合臨床經驗對本病證型有了越來越全面的分型，盡管各自受地域及接觸患者的影響致使分型不夠全面，但每個醫家對于本病的治法用藥都值得后輩參考和研究。2018年出版了《類風濕關節炎病證診療指南》，將本病分為5種實證和3種虛證，為日后研究尪痹的學者提供了中醫臨床辨證分型及治療參考的標準。尪痹即我們日常所說的類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA），是一種自身免疫疾病，同時也是導致人類殘疾的一大原因。根據最新調查顯示，本病在我國的發病率為0.42%左右，粗略計算患病人口在500 萬左右。本病女性好發率高于男性，男女患病比率約為1：4，即每5 名類風濕關節炎患者中有4 名就是女性。其5年致殘率為18.6%，15年致殘率超過60.0%［2］。隨著越來越多類風濕關節炎患者的發病，促炎因子成為了人們的研究內容，有干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6，趨化因子家族的IL-8、IL-17，IL-10 家族里的IL-22以及IL-12家族的IL-23等。盡管目前沒有徹底治愈類風濕關節炎的特效藥物和技術手段，但仍能通過探討類風濕關節炎中醫證型與促炎因子的關聯性，為日后治療本病提供相關指導。

尪痹的中醫證型進展

尪痹，為痹癥的一種，即現代醫學的RA，主要癥狀為關節疼痛、腫脹、晨僵、沉重、游走竄痛、皮下無痛性結節，隨著病程的發展，患者還會出現關節畸形和關節活動障礙，比如腕和肘關節強直、手指偏斜或手指畸形，甚則影響到肺和心臟等多種臟器［3］。尪痹之發生，責之外感風寒濕之邪日久以致肝脾腎虛損，外邪深入，精髓生化乏源，筋骨肌肉失養不榮則痛，痰瘀互結不通則痛。本病病程較長，病初因外邪相互作用致病故屬實證，痹癥日久傷氣傷血，肝腎虧虛，加之痰瘀互結故呈虛實夾雜之證［4］。然因患者體質、病程長短及所處地域環境等不同，致其癥狀和證型也各不相同，臨床辨證頗為復雜。對于尪痹的診治，不同醫家因臨床見證不一故分型不一，遂多年臨床用藥經驗亦有些微不同。臨床辨證是中醫治療本病用藥中至關重要的前提和依據，證型的辨別亦可體現出醫者多年來對尪痹病程的認知和對病情的把握。盡管部分臨床學者對本病的分型并不全面，但后輩學者仍能通過他們的辨證和經驗用藥對尪痹的治療有一個系統學習。現將當代名醫所分證型作出總結，見表1。

表1 尪痹的中醫各家分型

綜合上述各家所述，尪痹的病機其實不離風、寒、濕、熱、痰、瘀、虛，其中虛可細分為氣血虧虛或肝腎虧虛，尤以腎虛為主［9］。《內經》記載：“正氣存內，邪不可干。”提示“虛”是首要的病理因素。而外邪中主要致病因素是“濕”［10］，其中《黃帝內經》記載：“地之濕氣，感則害皮肉筋脈。”然本病病程較長，病情頑固，亦正如《臨證指南醫案》說道：“凡經主氣，絡主血，久病血瘀”，可知“瘀”是尪痹發病過程中至關重要的一大病理機制，也是很多患者發病后期共有的一大病理產物，這與相關分析結果一致［11］。本病的治療難點在于早期診療，發病之初，若患者以為病小不及時就醫，或接診大夫因不了解風濕科疾病而誤診，都會導致病情不能及時控制愈發嚴重。故對于本病，倘若治療及時并規范用藥就能更早防止關節畸形及關節外損害［12］。基于尪痹病機復雜的特點，各醫家結合多年臨床經驗在治療中充分發揮中醫辨證論治的優勢，臨床辨證越辨越細，臨床療效亦越來越好。中醫治療尪痹不可偏用一法，辨證準確才是用藥精當之關鍵，因人制宜才是臨床療效的保證。

類風濕關節炎中的相關促炎因子

在類風濕關節炎中，細胞因子可反映該疾病的炎癥活性［13］，所以觀察并評估細胞因子水平對于類風濕關節炎中醫理論的發展、疾病的控制及預后、中藥處方的配伍與劑量有很大程度上的指導作用［14］。盡管RA 的發病機制眼下不是非常明確，但毫無疑問，細胞因子尤其是促炎因子可能在疾病的發展中起著極大作用，因為本病的特征性炎癥即是因為促炎因子的表達高于抗炎因子，促炎因子與抗炎因子的平衡被打亂所以造成骨和軟骨炎癥［15］。促炎細胞因子在促進自身免疫性炎癥中的作用已得到充分證實，其中IFN-γ 具有雙重作用，促炎和抗炎［16］。除此之外，還有TNF-α、IL-1β等多個促炎因子共同作用。正因為患者體內促炎因子水平的上升，所以檢測炎性細胞因子對RA的早期診斷非常有必要性［17］。現將與類風濕關節炎有關的促炎因子作圖如下并作簡單敘述（圖1）。

圖1 類風濕關節炎中的相關促炎因子

IFN-γ 是具有雙向調節作用且參與RA 發病的細胞因子，既可促進炎癥進展，又可抑制骨破壞。同時刺激Th1 細胞效應細胞發育，促進B 細胞成熟、抗體產生、同型抗體轉化為Th1 細胞相關抗體，促進抗原呈遞，增強細胞間黏附因子1 的表達，促進炎癥發展，同時還可以通過調節血管細胞黏附因子1 改變血管通透性，將炎癥細胞釋放到關節炎癥區域［18］。TNF-α 被認為是主要的促炎因子，它不僅可促進白細胞聚集，還可激發其他種類促炎因子的釋放引發炎癥。另外還可刺激內皮細胞產生破骨細胞因子從而造成骨質的破壞［19］。

IL-1β 是白細胞介素-1 家族的一員，IL-1β 參與RA 發病的途徑有兩種：（1）刺激破骨細胞大量產生直接致使關節破壞。（2）通過刺激促炎因子分泌間接引發本病［20］，有研究表明IL-1β 可能是RA 的全球標志物［21］。IL-6 是一種復雜的促炎因子，一方面可以募集中性粒細胞形成滑膜炎癥，另一方面又促進破骨細胞的成熟導致關節破壞。IL-6∕sIL-6R 復合物也可增加血管內皮生長因子的表達和骨吸收，進而導致血管翳形成［22-23］。IL-8，又稱趨化因子-8（CXCL-8），是一種炎性趨化性因子［24］，它可以協同免疫復合物等其他趨化蛋白來募集大量的中性粒細胞進入關節中發揮作用，同時也是一種有效的血管生成因子。目前趨化因子備受關注，有希望作為治療靶點。IL-17存在于少數患者的滑膜中，可通過刺激IL-1β、TNF-α 和其他炎癥因子的釋放，從而間接產生炎性反應［25］。IL-22 與IL-17 一樣，也可以激活成纖維樣滑膜細胞產生破骨細胞活化因子。IL-23隸屬IL-12家族，IL-12家族是一組在T細胞分化和炎癥中具有重要作用的細胞因子，主要通過IL-17 和Th17 細胞發揮作用從而突出IL-23 在本病炎癥方面和破壞方面必不可少的作用［26］。

各中醫證型與相關促炎因子的關系

在治療RA中，祖國醫學和現代醫學因為理論不同導致診療疾病的切入點不同，中醫在“辨證論治”的基本原則下，根據證型的不同從疾病的“因”出發予以不同方藥用以扶正祛邪治療疾病，西醫根據疾病發病過程中出現的促炎因子從疾病的“果”出發以控制炎癥緩解癥狀。在治療的過程中，越來越多醫家發現結合了中醫辨證論治的基礎治療可使臨床療效進一步提升［27］。這就是人們不斷探究中醫的證型與西醫的促炎因子在疾病發展過程中相關性的重要原因。尪痹各中醫證型與相關促炎因子的關系可見表2。

表2 各中醫證型與相關促炎因子的關系

綜上所述，患者血清中炎癥因子濃度因其證型不同表達量亦不相同，但無疑均是風濕熱痹型中的炎癥因子濃度最高，寒濕痹阻型次之。說明尪痹發病初期因正氣尚存，正邪交爭劇烈，因此可表現出關節的紅腫熱痛，這都源于高度活躍的促炎因子，而患病后期機體正氣虧虛無力抗邪外出，所以表現出炎癥因子濃度相對下降。探討中醫證型與炎癥因子的相關性，意義有三：其一，根據促炎因子濃度可初步分辨出患者發病階段目前處于中醫何種證型，亦可根據中醫四診合參辨出證型推斷其促炎因子水平高低程度。其二，促炎因子的高低對中醫在治法用藥上有一定的指導作用，促炎因子濃度最高時需以清熱利濕祛風通絡為法，即重在清，炎癥因子濃度相對較低則以補氣補血調補肝腎為法，即重在補。其三，可根據中醫證型所對應的中藥復方或成方對促炎因子抑制程度的大小，來判定臨床選方的有效性，亦可通過比較中西醫聯合用藥和西醫單獨用藥下促炎因子濃度的改變來突出中藥治療的獨特優勢。

小結

根據現有文獻有關尪痹中醫證型與促炎因子表達的相關文獻，了解到促炎因子的濃度因其證型不同而導致表達與活動有差異，說明尪痹的中醫證型與促炎因子有一定關系。然中醫各家因辨證思維不一遂對本病的辨證分型見解不同，加之中醫用藥治療需因人、因時、因地制宜，所以無法對中藥復方之間的臨床療效做出進一步比較。盡管在辨證分型上無法統一，但中藥治療尪痹卻越來越受到人們的重視，不同于糖皮質激素等西醫藥物，傳統中藥在治療尪痹時除了緩解癥狀控制病程發展外，還避免了西藥的不良反應［32］。若能將更多促炎因子引入到尪痹不同證型的研究中，將從微觀角度對本病證型有更大程度認知，也能更進一步為中醫辨證分型提供客觀化依據，為中醫治療本病或中西醫聯合用藥提供具體化指導。