腦源性神經營養因子與腦卒中后疼痛和抑郁的關系

田錦秀 成愛霞 李浩亮

1濱州醫學院，濱州 256600；2勝利油田中心醫院神經康復科，東營 257000

腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一種神經營養因子，表達于大腦皮質和海馬等多種腦區，對中樞神經系統（central nervous system，CNS）神經元的發育、存活和維持具有重要作用［1］。神經營養因子最初是在1982年從豬腦中提純出來的［2］。Palasz等［3］發現神經營養因子不僅在中樞神經系統中合成，還在一些外周細胞中合成，如單核細胞、淋巴細胞、血管內皮細胞和骨骼肌細胞。Pezet和McMahon［4］的研究表明在周圍神經系統中，BDNF 由背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）神經元組成性地合成，并順次從胞體運輸到脊髓的終末。BDNF在成人腦中含量豐富，已有研究報道其在各種神經系統疾病中的神經保護作用，包括神經退行性疾病和急性腦損傷［5］。近年來，BDNF 已成為神經康復領域科研的新熱點。

腦卒中又稱“中風”“腦血管意外”（cerebral vascular accident，CVA），是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。在過去，腦卒中在全球的病死率中位居前列，隨著醫療水平的進步，腦卒中后幸存的人數正在增加，腦卒中后幸存者可能會經歷各種各樣的并發癥，如抑郁、身體殘疾、認知障礙和腦卒中后疼痛（post-stroke pain，PSP）［6］。BDNF 已被證實在腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）及PSP的發生發展中起到了重要的作用，本篇主要圍繞BDNF 的生物學特性及其在PSD及PSP中的作用展開綜述。

BDNF的生物學特性

神經營養因子是一類對神經系統的生長、分化、發育、存活和恢復至關重要的分泌性蛋白，神經營養因子由神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF、神經營養 因 子-3（neurotrophic factor-3，NT-3）和 神經 營養 因子-4∕5（neurotrophic factor-4∕5，NT-4∕5）組成，與其高親和力酪氨酸激酶受體（Trks）、TrkA、TrkB 和TrkC 以及其低親和力受體p75NTR 結合［7］。在神經營養因子中，以BDNF 的含量最為豐富，經過幾十年的廣泛研究和應用，我們對BNDF的生物學特性和生理功能擁有了豐富的知識。BDNF廣泛參與突觸成熟、突觸可塑性、軸突生長和樹突形成，以及正常認知功能的維持，而BDNF 功能障礙可能導致多種神經疾病和精神障礙的進展［8-10］。BDNF 的生存和神經保護功能主要來源于TrkB 激活的兩條信號通路：磷酸肌醇-3 激酶（PI3K）∕蛋白激酶B（Akt）和絲裂原活化蛋白激酶∕細胞外信號調節激酶（MAPK∕ERK）通路。它們都通過調節某些轉錄因子的水平和活性，在細胞周期、分裂和存活中發揮重要作用。

研究表明，人BDNF 基因存在兩個不同的3’非翻譯區（UTR），它們調節轉錄本在不同細胞中的定位。它由9個外顯子（Ⅰ～Ⅳ，加上VH和Ⅷh）組成，具有不同的選擇性剪接位點和選擇性啟動子，可以驅動各種轉錄本的表達，從而導致不同N 末端長度的蛋白質的產生［11］。像其他神經營養因子一樣，BDNF是以前蛋白的形式產生的。前蛋白被迅速切割成前BDNF，并組裝成同源二聚體，前BDNF 隨后可以被切割成成熟的BDNF，這兩種形式都會積聚成小泡，并可能以小泡形式被分泌［12-13］。這兩種形式的BDNF 之間的動態平衡似乎對于BDNF 在大腦發育的不同階段的調節作用至關重要。

Goodman 等［14］發現BDNF 主要在神經元中表達。Sato等［15］發現BDNF 在非神經細胞中也有表達，如少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞。有趣的是，星形膠質細胞和小膠質細胞可以接受BDNF 刺激并促進其產生，從而影響不同的過程，如軸突發育、神經傳遞、少突膠質細胞發生和分化。已有文獻證實BDNF-TrkB 系統中的許多基因的遺傳變異會引起功能后果，在目前文獻中描述的幾種BNDF編碼變體中，主要包括這些多態性：Thr2Ile（Rs8192466）、Val66Met（Rs6265）、Gln75His（Rs1048218）、Arg125Met（Rs1048220）和Arg127Leu（Rs1048221），它們都屬于BDNF前域序列，但是除了BDNF Val66Met 多態性外，人們對BDNF的編碼變體知之甚少［16］。Mou 等［17］發現內含子rs12291063 BDNF 變體會擾亂了下丘腦BDNF 的活動，并與肥胖有關。Notaras 等［18］發現BDNF Val66Met 多態性包括BDNF 前結構域內第66 位密碼子上的纈氨酸到蛋氨酸的取代，這干擾了山梨素結合位點，破壞了BDNF 的細胞內轉運，從而破壞了BDNF 的活性依賴性釋放，這種多態性還破壞了翻譯蛋白與BDNF mRNA 的結合，導致針對樹突的內源性BDNF 轉錄本的翻譯中斷。現在，許多表型已被證實與Val66Met多態性有關，從心理狀態到精神疾病。

BDNF與PSP

PSP在腦卒中后很常見，大約有70%的患者每天都經歷疼痛。最常見的PSP 類型是中樞性卒中后疼痛（central post stroke pain，CPSP）、繼發于痙攣的疼痛、肩痛、復雜區域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）和頭痛。許多患者報告不止一種亞型的疼痛，常見的組合是CPSP 和痙攣或CPSP和肩痛［19］。Langhorne等［20］研究發現大約25%的患者認為他們的PSP治療需求在5年內得不到滿足。O’Donnell等［21］發現2∕3的CPSP 患者反饋疼痛治療不足或根本沒有接受治療。患者由于失語癥、認知障礙和被忽視而無法表達他們的痛苦，給PSP 的診斷帶來了一定的困難，也會給臨床醫生的治療帶來挑戰。疼痛會導致身體功能下降，甚至導致殘疾，對康復結果產生不利影響［22］。Tang 等［23］發現疼痛和生活質量之間存在負相關。目前研究發現，影響PSP 的因素包括：疲勞、精神健康、抑郁、焦慮，有文獻發現焦慮、抑郁和PSP 之間存在雙向關系，更有研究發現認知和運動功能也與PSP的發生發展有關系［24］。

Merighi 等［25］發現BDNF 是痛覺傳遞的重要神經調節劑，疼痛刺激的特征通常是激活外周傷害性感受器，并將“疼痛信號”傳遞到軀體感覺皮層。在這種情況下，“疼痛信號”至少需要3 種不同類型的神經元，即背根節中的感覺神經元作為第一調節器，脊髓背角中的二級神經元，以及最后丘腦中投射到感覺皮層的神經元。背根節中的感覺神經元對傷害性刺激做出反應時被激活，包括海馬、導水管周圍灰質、丘腦、杏仁核和基底核，Malfait 等［26］發現傷害性感受器具有假單極形態，軸突從感覺神經節的細胞體延伸出來，分成兩個末端，一個支配周圍組織，另一個到達脊髓的二級神經元。Salio 和Ferrini［27］研究發現BDNF∕CGRP 傳入投射于背角外側（板層I∕IIO），在二級神經元上釋放BNDF 與谷氨酸能傳遞的增加有關。BDNF 的表達增加參與了脊髓神經元對可控性疼痛的適應性調節，這種效應可以減輕疼痛的行為癥狀［28］。Nijs 等［29］發現在大腦水平上，BDNF 在疼痛敏感性上的作用是相反的：一方面，有研究認為BDNF 促進了傷害性感受的易化；另一方面，BDNF 似乎通過促進多巴胺的分泌間接刺激了下行的傷害性抑制，多巴胺參與了內源性和阿片介導的鎮痛。綜上所述，這些發現提示BDNF 參與了痛覺通路的最初敏化，其在損傷早期的增加可能是適應性的，然而，BDNF 的持續釋放會引發一種“不適應”和有害的影響，然后可能會導致持續或慢性疼痛。所有這些過程都與BDNF 的長期過度表達相關，盡管它在維持痛覺過敏中的具體作用尚未完全闡明，但BDNF 在炎性疼痛以及不同的神經病理性疼痛中的作用已經基本取得了共識。

BDNF與PSD

PSD 是腦卒中患者常見的并發癥，在腦卒中急性期和恢復期均可發生，發生率為8%～64%［30］。到目前為止，PSD 并沒有一個統一明確的定義，通常認為PSD 為腦卒中后以情緒障礙（抑郁狀態或抑郁癥狀）的形式表現的。由于PSD 起病較隱匿，缺乏客觀及直觀的判斷標準，臨床上極易誤診、漏診。PSD 以情緒低落、主動性差、興趣喪失和睡眠障礙為主要特征［31］。PSD 妨礙腦卒中患者神經功能和日常生活能力的恢復，而且其與腦卒中患者的社會回避和高病死率密切相關［32］。目前研究表明，腦卒中是引起PSD 最直接的原因，雖然已經提出了一些理論，包括心理應激理論、神經遞質理論和炎癥因子理論，但這些理論主要集中在患者的臨床表現和相關因素上，缺乏成熟的PSD 動物或細胞模型，缺乏關于PSD 發病機制的基礎研究，所以，有關PSD的具體機制尚不明確。

BNDF 被證實與許多神經系統疾病特別是PSD 的發生發展密切相關，BDNF 在中樞神經系統中有3 種形式：前體proBDNF、成熟BDNF（成熟形式）和BDNF前肽。Bai等［33］研究表明，proBDNF 與成熟BDNF 具有相似的生物活性，proBDNF 作為一種功能性蛋白，與低親和力神經生長因子受體p75（p75NTR）結合，進一步激活下游信號，如腫瘤壞死因子相關受體6和Ras同源基因家族成員A（RhoA），誘導凋亡。目前有關proBDNF 在PSD 中的確切作用和潛在機制尚不清楚，Yang 等［34］提出proBDNF 與PSD 結合p75NTR 受體，激活RhoA∕JNK 信號通路，促進細胞凋亡，抑制神經突觸再生，從而促進PSD 發病。Kang 等［35］的研究發現BDNF 在神經發生、存活和可塑性中發揮重要作用，它通過與其高親和力受體TrkB 結合，中和細胞凋亡，促進神經可塑性，阻斷長期抑制作用，從而達到抗抑郁作用。多因素分析表明，血清BDNF 水平可作為3個月內PSD 發展的獨立預測因子。Ren等［36］的研究表明在出血性腦卒中導致的抑郁中，BDNF作為Nrf2 的靶基因之一，被證明具有抗抑郁作用，Nrf2∕BDNF 信號轉導也與胍丁胺22 和氟西汀產生的抗抑郁藥樣效應有關。Xu和Liang［37］的研究表明VitD3通過促進海馬BDNF信號轉導改善了PSD 模型小鼠的運動功能障礙和抑郁樣行為，VitD3 對海馬BDNF 的調節可能是防治PSD 的有效策略。目前已有大量研究表明，BDNF在抑郁癥的發病機制中起著關鍵的調節作用，因此，調節海馬BDNF 的表達可能是抑制PSD患者抑郁樣行為的最有前途的策略之一。

小結

目前為止，BDNF在腦卒中康復中的作用已經被廣泛研究。大量研究表明，BDNF 通過減輕細胞死亡、促進神經發生和遷移、軸突髓鞘再形成以及對神經炎性因子和細胞的干擾作用在卒中后的康復中發揮作用［5］。然而，關于BDNF對腦卒中后康復或其他腦損傷的影響，更詳細的機制仍然不明確，還需要進一步的深入研究。此外，由于BDNF 作為治療藥物的物理和生化性質不佳，其臨床應用前景受到極大的阻礙。因此，利用新技術制造BDNF、控制其靶向傳遞，以及在全面的臨床研究中生產BDNF 模擬物，可能為未來BDNF在卒中后康復的臨床應用鋪平道路。