空氣污染物與膿毒癥的關系研究進展

陳璟 史菲

深圳市人民醫院暨南大學第二臨床醫學院南方科技大學第一附屬醫院急診科，深圳518020

膿毒癥是感染引起宿主反應失調而致危及生命的器官功能損害的癥候群［1］。膿毒癥作為一種高病死率的臨床綜合征，起病急、臨床癥狀重、病情兇險，已成為全球第3 大死因。據統計，全球每年大約有3150 萬人患膿毒癥，死亡人數高達530萬［2］。膿毒癥不僅嚴重威脅人類健康，也給醫療衛生帶來了巨大的經濟負擔。明確膿毒癥發生的危險因素已成為膿毒癥預治的一個重要環節。

近年來空氣污染作為人類健康的最大環境危險因素，已成為全球心血管和呼吸系統疾病病死率增高的主要原因之一［3-5］。2016年據世界衛生組織保守估計，全球每年約有420 萬人死于環境空氣污染［6］。當前常見的空氣污染物包括大氣顆粒物粒PM（PM2.5、PM10）、臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）和一氧化碳（CO）等。有研究表明，長期∕或短期暴露于各類空氣污染物中，機體發生感染甚至死亡的概率可隨污染物濃度升高而同步上升［7-9］。因此，空氣污染物可能是膿毒癥發生、進展的重要危險因素。本文現就近年來空氣污染物與膿毒癥的關系研究進展作一綜述。

大氣顆粒物粒PM與膿毒癥

PM 是大氣中各種顆粒狀物質的混合體，有著不同的化學組成和生物學成分，其主要來源為汽車尾氣、工廠灰塵、煤炭麥秸燃燒等。空氣動力學直徑小于10 μm 為PM10，直徑小于2.5 μm 為PM2.5。顆粒物的直徑越小，其表面積越大且可攜帶、吸收的有毒物質越多，例如重金屬、有機化合物和黑碳，從而明顯增加健康風險。PM 被人體吸入后沉積在呼吸道、肺泡等部位并通過肺部進入血液引發各種疾病［10］。

Groves 等［11］研究了PM2.5、PM10、NO2水平對重癥監護病房膿毒癥患者病死率的影響。研究者們從維多利亞環境保護局的62 個監測站取得PM2.5、PM10、NO2的每日污染物濃度的數據，收集了澳大利亞和新西蘭重癥監護協會數據庫（ANZICS-APD）成人患者的資料，在調整了溫度、濕度、公眾假期和流感病毒期的影響后，采用條件邏輯回歸模型對實驗數據進行計算，對2008 至2016年急診心肺、卒中和膿毒癥重癥監護的住院時間進行了時間序列分析。此研究提示，PM2.5、PM10 均與30 d 內ICU 病死率呈顯著正相關，其中入院當天PM2.5 濃度的相關性最強。一項美國研究發現，短期暴露于PM2.5 與膿毒癥住院風險之間也呈正相關關系，即使每天的PM2.5 濃度低于世界衛生組織24 h 指南建議時，這種情況仍保持不變［12］。研究者收集了2000年1月1日至2012年12月31日共95277169 例的Medicare 非計劃住院患者，根據每個人的居住地，利用衛星的空氣污染物數據網絡模型，估算出他們所生活地區短期暴露的（滯后0～1 d）PM2.5濃度；隨后據疾病類型分類，按每個疾病組創建了1 個病例交叉數據集。通過時間分層、病例交叉分析及條件對數回歸模型來估算短期暴露于（滯后0～1 d）PM2.5 與入院風險之間的關聯。研究發現（滯后0～1 d）PM2.5 每增加1 μg∕m3，膿毒癥組每天入院的相對風險增加百分比約在0.15%，研究還發現PM2.5短期暴露會導致患者的入院次數增加、住院天數延長及醫療保健成本提高。

然而，并非所有臨床研究結果都支持上述結論。Sarmiento 等［13］在“卒中的地理和種族差異的原因”（REGARDS）隊列中抽取了因膿毒癥首次住院的30239 名成年社區居民。根據發病率密度抽樣，以按年齡（±5歲）、性別和種族將膿毒癥病例與4 個對照進行匹配。對于每個匹配組，計算了膿毒癥事件發生前的短期（30 d 內）和長期（1年內）平均每日PM2.5 暴露量。使用條件對數回歸評估PM2.5 暴露與膿毒癥之間的關聯，并根據教育程度、收入、地區、溫度、城市化程度、煙草和酒精使用量以及醫療條件進行分層分析，結果發現30 d和1年的PM2.5暴露與膿毒癥發生的概率之間并無顯著關聯。因此，PM2.5 與膿毒癥的發病風險關系尚需進一步的研究來明確。

O3與膿毒癥

O3是二次空氣污染物，是由車輛和工業排放的氮氧化物（NOx）揮發性的有機化合物和大氣中的陽光進行光化學反應形成的。O3是已知最強大的氧化劑之一，它通過多種機制對人體造成損害，包括自由基形成、脂質過氧化、酶活性喪失、膜通透性改變以及直接導致器官炎癥、氧化應激和損傷［14］。

Rush 等［15］研究表明，膿毒癥患者的死亡風險隨著暴露于O3水平的增加而升高，而與PM 污染物水平無關。研究者根據安格斯膿毒癥定義，將2011年全美約444928 名符合膿毒癥標準的住院患者與來自環境保護署的環境空氣污染數據進行關聯性分析，獲取發病8 h的O3暴露量及年平均PM2.5 污染水平，采用管理數據及病情模型來控制膿毒癥的嚴重程度。結論表明，O3空氣污染水平的增加與全美膿毒癥患者的高病死率呈正相關；其中，肺炎患者更易受到O3污染的影響，這一關聯性在非肺源性膿毒癥患者中依然顯著。然而，PM 污染物的水平與膿毒癥病死率增加并無顯著相關性。

其他空氣污染物與膿毒癥

NO2是地面O3的前驅物，并參與PM 的二次形成。人為排放NO2主要來源于燃燒過程，包括機動車尾氣、燃料燃燒、工業過程和火災等。有研究表明，NO2暴露可導致促炎細胞因子產生，這些炎癥因子主要作用于深部呼吸道可直接侵入肺泡內巨噬細胞，釋放蛋白分解酶，促進炎性反應，引發氧化應激反應，從而破壞肺泡［16］。綜合人類、動物和細胞模型的研究結果，NO2能在肺內誘導潛在的促炎和促氧化應激反應，進而導致肺部炎癥發生［17］。

SO2是無色氣體，具有強烈的氣味。它是通過燃燒化石燃料（煤和石油）和冶煉含硫礦物礦石而產生的。SO2的主要人為來源是用于家庭取暖、發電和機動車輛的含硫礦物燃料的燃燒。它易被上呼吸道和支氣管的黏液吸收，還可與飄塵產生協同作用進而被吸附于微粒表面，進入呼吸道深部。研究表明，SO2暴露與肺功能降低、氣道炎癥增加密切相關，可引發嚴重的肺部炎性反應［18-19］。

西班牙學者álvaro-Meca 等［20］就2013 全年的西班牙膿毒癥患者進行了雙向病例交叉研究，采集了西班牙國家氣象局的多種環境因素—溫度、相對濕度、NO2、SO2、O3、CO 和PM10，對短期接觸各類環境因素影響肺源性膿毒癥住院情況進行了綜合評估。對所有因素使用多變模型調整混雜因素之后，最終確定了253467 位肺源性膿毒癥患者，隨后采用logistic回歸分析來評估環境變量和膿毒癥患者之間的聯系。研究結果顯示，短期暴露于室外空氣污染物（NO2、SO2、O3、CO 和PM10）與肺源性膿毒癥導致住院之間存在直接關聯，尤其是免疫功能較弱的65歲以上老人和5歲以下兒童，更易隨空氣污染物濃度的升高而罹患肺源性膿毒癥。因此，室外空氣污染物含量增高可能是導致肺源性膿毒癥發生的重要危險因素。

小結與展望

迄今為止，空氣污染物對膿毒癥發病的影響至今尚未明確。雖然，少數報道認為暴露于空氣污染物中對膿毒癥影響不大，但大多數的臨床數據證實，空氣污染物可誘發炎性反應和氧化應激從而引發機體感染，與膿毒癥的發生、病情加重之間存在密切聯系。然而，目前就空氣污染物對肺源性膿毒癥風險的影響屈指可數，尤其是我國的相關研究尚處于空白狀態。因此，深入分析空氣污染物對不同感染來源膿毒癥的影響，對于該病的早期防控具有極為重要的意義，并將為制定合理的膿毒癥防控措施提供科學依據。