2型糖尿病對(duì)急性腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)的影響

陳建軍 陳巧瓊 梅志忠 黃曉蕓 余映麗 林菡 黃益洪 廖旺

1 東莞市厚街醫(yī)院神經(jīng)科，東莞 523945；2 東莞市濱海灣中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，東莞523905；3廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科，廣州 510250

急性缺血性腦梗死患者臨床預(yù)后差異很大，側(cè)支循環(huán)能改善梗死區(qū)域的血流灌注，對(duì)早期臨床癥狀嚴(yán)重程度和長(zhǎng)期預(yù)后起著重要作用［1］。腦血管側(cè)支循環(huán)可分為3級(jí)：第1 級(jí)是Willis 環(huán)的開放；第2 級(jí)是通過顱內(nèi)大血管之間末端血管網(wǎng)之間的吻合，如大腦前動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈-大腦后動(dòng)脈末梢血管之間的吻合網(wǎng)，為閉塞血管腦組織區(qū)域提供血液灌注，即軟腦膜側(cè)支循環(huán)；第3 級(jí)是指缺血區(qū)域的微小血管再生等。當(dāng)顱內(nèi)大血管如大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈以及大腦后動(dòng)脈起始端以后的血管閉塞時(shí)，Willis環(huán)不能提供側(cè)支循環(huán)，閉塞血管腦組織主要通過軟腦膜側(cè)支循環(huán)提供血液灌注代償。因此，當(dāng)大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈起始端以后的血管閉塞時(shí)，軟腦膜側(cè)支循環(huán)對(duì)閉塞區(qū)域腦組織的血液灌注起著非常關(guān)鍵性作用。由于軟腦膜側(cè)支循環(huán)主要是由鄰近大動(dòng)脈血管末梢微小血管之間吻合形成，因此，2 型糖尿病微小血管病變對(duì)軟腦膜側(cè)支循環(huán)的建立可能會(huì)產(chǎn)生很大影響［2-3］。

軟腦膜側(cè)支循環(huán)對(duì)急性缺血性腦梗死早期腦梗死體積、臨床嚴(yán)重程度、中長(zhǎng)期預(yù)后起著關(guān)鍵性作用［4-5］。并且直接影響到靜脈溶栓及機(jī)械腦血管再通效果和出血轉(zhuǎn)歸，作為靜脈溶栓和機(jī)械取栓患者選擇指標(biāo)具有指導(dǎo)意義［6-8］。

糖尿病是腦血管病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。糖尿病導(dǎo)致廣泛血管內(nèi)皮功能紊亂和影響微小血管調(diào)節(jié)功能［9］。糖尿病引起廣泛微小血管病變?nèi)缢闹w末梢血管病變，腎臟腎小球、心臟及消化系統(tǒng)等［10］。在腦血管方面，急性缺血性腦腦梗死患者穿支動(dòng)脈梗死模式和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特性不僅與2 型糖尿病患者粥樣硬化斑塊富脂壞死核心（LRNC）有關(guān)［11］，而且糖尿病導(dǎo)致多發(fā)性腔隙性腦梗死更是尤為常見［12］。

本研究通過回顧性分析2 型糖尿病合并急性缺血性腦梗死大腦中動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞和頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段嚴(yán)重狹窄或閉塞患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)狀態(tài)和預(yù)后，探討2 型糖尿病對(duì)急性缺血性腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)建立和臨床預(yù)后的影響。

資料與方法

1、臨床資料

本研究納入對(duì)象來自東莞市厚街醫(yī)院2020年3月1日至2021年6月30日收住入院的急性缺血性腦梗死患者。所有收住入院患者在起病12 h內(nèi)均常規(guī)進(jìn)行CT、CT血管成像（CTA）、MR 血管成像（MRA）檢查確診，部分患者接受數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查。入院時(shí)由2 名神經(jīng)專科醫(yī)師評(píng)價(jià)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、Alberta卒中項(xiàng)目早期CT 評(píng)分（ASPECTS）。所有患者均進(jìn)行頸部彩超、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）、心電圖、心臟彩超、血糖、血脂及其相關(guān)檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：起病12 h 內(nèi)經(jīng)頭顱CTA 確定的單側(cè)大腦中動(dòng)脈M1、M2 段，大腦前動(dòng)脈P1、P2 段和單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段閉塞或者大于85%以上的嚴(yán)重狹窄患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：MCA 末段梗死；缺乏頭顱CTA 的患者；雙側(cè)新發(fā)病灶；非動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈狹窄；頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段和大腦中動(dòng)脈狹窄程度小于85%患者；全身性心、肺、腎功能衰竭患者，以及資料不全患者。采用NIHSS 評(píng)分評(píng)價(jià)患者入院時(shí)的臨床嚴(yán)重程度。根據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)指南（AHA），對(duì)患者腦血管閉塞部位及指針決定患者是否接受血管內(nèi)治療或采取靜脈溶栓及保守治療［13］。糖尿病診斷依照1999年世界衛(wèi)生組織公布糖尿病診斷及分型指南［14］診斷為2 型糖尿病的患者。

本研究通過東莞市厚街醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，倫理編號(hào)：2020厚醫(yī)倫審第（015）號(hào)，2021倫申第231號(hào)。

2、治療方法

接受靜脈溶栓的患者，用rt-PA（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20160054，規(guī)格：20 mg）靜脈注射，劑量為0.9 mg∕kg（最大劑量90 mg），先團(tuán)注總劑量的10%，然后60 min 內(nèi)連續(xù)靜脈微泵泵入。動(dòng)脈內(nèi)治療包括動(dòng)脈取栓術(shù)及支架植入術(shù)。保守治療患者采用阿司匹林抗血小板、他汀類藥物等治療。所有急性缺血性腦梗死患者均進(jìn)行24 h 心電、脈搏、血壓、血氧飽和度監(jiān)測(cè)。

3、分組

符合2型糖尿病急性腦梗死組入組標(biāo)準(zhǔn)患者共94例作為糖尿病腦梗死組；根據(jù)患者腦血管病變部位、閉塞或狹窄程度和年齡相似標(biāo)準(zhǔn)，配對(duì)選取非糖尿病急性腦梗死患者94例作為對(duì)照組。

4、頭顱影像學(xué)檢查

磁共振檢查使用美國(guó)GE 1.5T Signa EXCITE HD 超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，采用頭部線圈，常規(guī)掃描范圍從顱底至頭頂。掃描序列和參數(shù)：橫斷面T1-FLAIR：TR 1984 ms，TE 8.5 ms，TI 740 ms，F(xiàn)OV=240 mm×192 mm；橫斷面T2WI：TR 3500 ms，TE 102 ms，F(xiàn)OV=240 mm×180 mm；橫斷面T2-FLAIR：TR 8602 ms，TE 126 ms，TI 2100 ms，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm；DWI：TR 6000 ms，TE 102 ms，b=0 s∕mm2和1000 s∕mm2，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm；矢 狀面T2WI：TR 3500 ms，TE 111 ms，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm；上述橫斷面：層厚∕層間距=6.0 mm∕1.0 mm；矢狀面：層厚∕層間距=4.0 mm∕0.5 mm；3D TOF MRA：TR 22 ms，TE 2.9 ms，層厚1.4 mm，F(xiàn)A 20°，F(xiàn)OV=220 mm×165 mm。

使用飛利浦Brilliance 64 螺旋CT 掃描儀，首先行頭顱CT 平掃，掃描線平行于聽眥線，掃描范圍顱底至顱頂，掃描參數(shù)：管電壓120 kv，管電流200 mAs，準(zhǔn)直寬度（64.000×0.625）mm，螺距0.58，層厚2.00 mm，層間距2.00 mm，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間1.00 s∕r；然后行頭顱CTA 檢查，使用雙筒高壓注射器，經(jīng)右肘靜脈注入非離子型碘對(duì)比劑碘帕醇（370 mgI∕ml），注射速度5 ml∕s，總量65 ml，對(duì)比劑注射完畢后，追加注射生理鹽水30 ml，感興趣區(qū)選取主動(dòng)脈弓下血管層面，觸發(fā)閾值為110 Hu，達(dá)到閾值后自動(dòng)觸發(fā)掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流250 mAs，準(zhǔn)直寬度（64.000×0.625）mm，層厚0.90 mm，層間距0.45 mm，螺距0.89，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.50 s∕r。原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Philips IntelliSpace Portal V5.0.2 工作站Advanced Vessel Analysis（AVA）軟件進(jìn)行后處理，行多平面重建（multiple planar reconstruction，MPR），曲面重建（curved planar reconstruction，CPR），最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）和 容 積 再 現(xiàn)（volume rendering，VR）重建圖像。

5、影像學(xué)分析

所有影像學(xué)片由2 位影像學(xué)專家獨(dú)立雙盲評(píng)價(jià)，如有疑問增加1 名神經(jīng)病學(xué)專家參與解決。所有患者入院24 h內(nèi)復(fù)查CT 影像時(shí)進(jìn)行了ASPECTS 評(píng)價(jià)［15］。軟腦膜側(cè)支循環(huán) 評(píng) 價(jià) 采 用rLMC（regional leptomeningeal collateral）［16］。rLMC評(píng)分（20分）基于動(dòng)脈末梢到M1MCA+∕-ICA 梗塞區(qū)造影劑渾濁范圍區(qū)域進(jìn)行評(píng)分［0 分：沒有看到動(dòng)脈；1 分：不顯著；2分：在6個(gè)ASPECTS 皮質(zhì)區(qū)域（M1-6）］，矢狀位ACA區(qū)域和基底節(jié)區(qū)，相對(duì)于對(duì)側(cè)半球相匹配區(qū)相等或更為明顯。其中包括由逆流入MCA 末梢到豆紋動(dòng)脈和基底節(jié)動(dòng)脈梗死區(qū)的評(píng)分。由于外側(cè)裂動(dòng)脈血管距離軟腦膜血管ACA 到MCA 和PCA 到MCA 吻合支最遠(yuǎn)端，提示側(cè)支血管網(wǎng)最強(qiáng)逆流血流，所以外側(cè)裂動(dòng)脈給予比較高的評(píng)分（0分：未見；2分：少許；4分：與健側(cè)相比相同或顯著增加）。

6、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 25 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用ANOVA 檢驗(yàn)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（IQR）］表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman 對(duì)rLMC、ASPECT 和NIHISS 評(píng)分，以及有關(guān)的影響因素［如：收縮壓、舒張壓、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、入院時(shí)血糖和發(fā)病年齡等］進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)。采用多因素線性回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

東莞市厚街醫(yī)院在2020年3月1日至2021年6月30日期間共收治急性腦梗死患者1107 例，其中78 例患者接受了rt-PA 靜脈溶栓，178 例患者接受了DSA，動(dòng)脈取栓或動(dòng)脈取栓加血管內(nèi)支架植入治療者77例。其中2型糖尿病并急性腦梗死患者共210例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共94例，并從非糖尿病急性腦梗死患者中，根據(jù)患者腦血管狹窄部位、狹窄程度或閉塞及年齡相似配對(duì)選取相同數(shù)量的非糖尿病急性腦梗死患者作為對(duì)照組。兩組患者年齡、血糖、飲酒史、ASPECTS、rLMC 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其他資料兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組急性腦梗死患者一般情況比較

2 型糖尿病合并腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)的相關(guān)性分析：2 型糖尿病患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)與腦梗死體積指標(biāo)ASPECTS和神經(jīng)功能評(píng)分NIHSS相關(guān)分析均顯示具有顯著相 關(guān) 性。RLMC 與NIHSS 評(píng) 分 顯 著 相 關(guān)（r=-5.790，P＜0.001）；rLMC 與ASPECTS 評(píng)分的相關(guān)性呈顯著相關(guān)（r=0.556，P＜0.001）。收縮壓（r=0.207，P=0.045）、舒張壓（r=0.213，P=0.040）、膽 固 醇（r=0.244，P=0.018）、LDL-C（r=0.215，P=0.037），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，年齡（r=-0.089，P=0.392）和血糖（r=-0.292，P=0.120）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

多元回歸分析顯示，只有ASPECTS 和NIHSS 評(píng)分跟rLMC 有顯著相關(guān)，但其他指標(biāo)如年齡、血糖、收縮壓、舒張壓、膽固醇及LDL-C均無顯著相關(guān)。見表2。

表2 188例急性腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)與ASPECTS和NIHSS的回歸分析

討論

軟腦膜側(cè)支循環(huán)不僅影響急性缺血性腦梗死患者嚴(yán)重程度和梗死體積，還顯著影響臨床預(yù)后。對(duì)血管再通治療如靜脈溶栓、動(dòng)脈內(nèi)取栓術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇、再通治療后預(yù)后和再通后出血轉(zhuǎn)歸具有顯著意義。糖尿病是心腦血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17-18］，不僅導(dǎo)致大血管粥樣硬化和血管狹窄，更重要的是引起廣泛微小血管病變和血管可塑性和彈性減低，導(dǎo)致血管自身調(diào)節(jié)功能下降［19］。2型糖尿病微小血管病變會(huì)直接影響影響軟腦膜側(cè)支循環(huán)的建立［2-3］。

有研究表明，糖尿病人群卒中后的預(yù)后較差，繼發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)性顯著較非糖尿病人群高，患病后的功能殘疾較重，臥床時(shí)間增多，病死率增加［20-21］。本文分析結(jié)果顯示，2 型糖尿病合并急性腦梗死與非糖尿病急性腦梗死對(duì)照組相比，入院時(shí)NIHSS評(píng)分存在一定的差距（差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），而ASPECTS 與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過對(duì)2 型糖尿病合并急性缺血性腦梗死rLMC 評(píng)分與NIHSS評(píng)分、ASPECTS 的相關(guān)與回歸分析發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病合并急性缺血性腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)與NIHSS 評(píng)分和ASPECTS 存在顯著相關(guān)性，說明軟腦膜側(cè)支循環(huán)對(duì)急性腦梗死患者的嚴(yán)重程度產(chǎn)生顯著影響。

本研究顯示，2型糖尿病合并急性缺血性腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)rLMC 評(píng)分，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明2 型糖尿病顯著影響軟腦膜側(cè)支循環(huán)的建立。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，健康小鼠軟腦膜側(cè)支循環(huán)能夠迅速和持續(xù)地提供MCAO 缺血區(qū)域灌注，持續(xù)增加達(dá)7 d 之久，側(cè)支血管直徑增大，表明在某種程度上具有血管重塑能力。但是在實(shí)驗(yàn)性2 型糖尿病小鼠的MCAO 側(cè)支血流補(bǔ)償能力受損，逆行血流很難到達(dá)MCA 近端，從ACA 流向MCA 近端的血流速度明顯減慢，MCA 梗死部位逆行血流充盈不足。與之相一致的是，MCAO 后7 d 的梗死體積增大和神經(jīng)預(yù)后較差。因此認(rèn)為，2型糖尿病是大腦低灌注期間獨(dú)立的血液動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)危險(xiǎn)因素，可能會(huì)增加卒中或TIA 患者不良預(yù)后［2-3］。

糖尿病影響急性腦梗死患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)除了與入院時(shí)臨床嚴(yán)重程度和腦梗死體積相關(guān)外，通過對(duì)軟腦膜側(cè)支循環(huán)有關(guān)因素的相關(guān)與多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，rLMC 與收縮壓、舒張壓、膽固醇、LDL-C顯著相關(guān)，但與年齡和入院時(shí)血糖水平無相關(guān)性。有研究表明，收縮壓升高可能改善因缺血后軟腦膜側(cè)支循環(huán)相對(duì)灌注時(shí)間（rFTD）延長(zhǎng)，改善預(yù)后［22］。雖然高血糖不僅與加重了腦梗死的進(jìn)展，乳酸酸中毒導(dǎo)致半暗帶存活減少相關(guān)，而且可能誘導(dǎo)溶栓治療后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)［23］，但在實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠MCAO 模型中沒有觀察到側(cè)支循環(huán)血流損傷，因此，認(rèn)為糖尿病對(duì)血管的損害是持續(xù)緩慢過程，單純一過性高血糖不足以引起側(cè)支循環(huán)血流的損害［2］。還有報(bào)道顯示，在近端MCA梗死患者中，軟腦膜側(cè)支循環(huán)與年齡相關(guān)［24］，但本研究的統(tǒng)計(jì)分析沒有觀察到。此外，高尿酸血癥等與急性腦梗塞患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)不良相關(guān)［25］。

綜上所述，2型糖尿病不僅顯著影響急性缺血性腦梗死軟腦膜側(cè)支循環(huán)的建立，而且還影響腦梗死體積和疾病的嚴(yán)重程度。除了2 型糖尿病對(duì)軟腦膜側(cè)支循環(huán)的影響外，可能動(dòng)脈血壓（收縮壓和舒張壓）、膽固醇和LDL-C 與軟腦膜側(cè)支循環(huán)的灌注相關(guān)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突