超高液相色譜串聯質譜監測精神類單藥血藥濃度數據分析

秦彩麗 李國華 白福臣 屈 超

(赤峰市安定醫院藥房 內蒙古 赤峰 024000)

治療藥物監測(Therapeutic drug monitoring，TDM)，如通過定量測定血清或血漿藥物濃度指導用藥劑量優化，已經成為對患者進行精神藥物治療的很有價值的工具。在患者用藥依從性難以判斷、藥物耐受性不佳、治療劑量下無效以及可能存在藥代動力學藥物-藥物相互作用等情況下，測定藥物濃度是很有用的[1]。近年來在國內外對治療精神疾病的患者藥物治療的劑量、血藥濃度及臨床療效之間關系進行的研究越來越多，包括大數據血藥濃度研究，多是某個單藥或聯合用藥的血藥濃度相關研究，而同時針對多種精神類單藥進行群體研究尚未發現。本研究針對我院新進超高液相色譜串聯質譜監測患者血藥濃度，篩選住院患者服用精神類單藥或單藥治療為主(聯合應用鹽酸苯海索、苯二氮卓類、治療便秘類藥等≤7天等)治療精神分裂癥、抑郁癥、躁狂、焦慮癥、失眠等疾病，達穩態后監測血藥濃度，計算代謝產物與原藥比值范圍是否達到《AGNP精神科治療藥物監測共識指南：2011》所述患者群體代謝產物與原藥比值68.3%，并對異常值進行初步分析。

1 資料與方法

1).儀器：超高液相色譜串聯質譜

2).方法：描述性分析法

3).患者篩選條件：

3.1 入組要求：

住院患者服用精神類單藥治療的患者；包括應用鹽酸苯海索、苯二氮卓類、治療便秘類藥等≤7天；診療疾病與藥品說明書中適應癥相符；性別不限；年齡：16--75周歲；

3.2 排除標準：

有藥品禁忌癥:如有所服用藥品說明書中明確規定的禁忌癥、對所服用的藥物任何成份過敏、有癡呆、HIV傳染性疾病等相關疾病；腎臟和/或肝臟功能嚴重損害等合并其他軀體疾病者；酒及其他物質依賴者；因患者自身原因(如懷孕)

3.3 脫落標準：

病情變化，需更換為其他藥品治療者；需加用其他藥物聯合治療的患者；出現共病，并同時需藥物治療的患者；因患者自身或其他原因有出組要求者(如懷孕)監測周期：治療滿4、8、12周、或大于12周均可，數據記錄要及時；

4)采血點：

患者入院治療時間達到4周時，服用藥物達到治療劑量穩定狀態，于滿第4周、滿第8、滿第12周時末次服藥后,于下次服藥前，即次日早服藥前采血，并記錄日服藥總劑量與其相應時間點測的血藥濃度值

5)在測定藥物血藥濃度前一周(即第四周、第八周)治療藥物劑量應保持不變，以確保達到穩態血藥濃度。

2 結果

本次研究中，109名患者中，40-49歲45人，所占比例為41.28%，其次為50-59歲和30-39歲，各占比例為24.77%和21.10%；藥品劑量分布情況，三種藥品共228例數據中，196例在治療劑量范圍內，占比例為95.6%。；本次分析共228例數據中，115例代謝產物與原藥比值在共識指南規定的范圍內，共占比例為50.44%，低于《AGNP精神科治療藥物監測共識指南：2011》所收集數據的68.3%的代謝物與母藥血藥濃度比值應在范圍內。

3 討論

1.患者年齡分布 109名患者中，40-49歲45人，所占比例煒41.28%，其次為50-59歲和30-39歲，各占24.77%和21.10%，年齡段主要集中在30-59歲，占比87.16%。

表1 血藥濃度監測患者的年齡分布情況

2.患者服用藥品劑量分布 依據藥品說明書項下主要適應癥的治療劑量范圍，阿立哌唑56例，其中50例在治療劑量范圍內，占比例為89.29%；利培酮139例，其中138例在治療劑量范圍內，占比例為99.28%；氯氮平33例，其中8例在治療劑量范圍內，占比例為24.24,余氯氮平劑量均低于最低治療劑量；三種藥品共計228例，其中196例在治療劑量范圍內，共占比例為95.6%。

表2 患者服用藥品治療劑量分布

3.監測數據在代謝產物與原藥比值范圍內外分布

依據《Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017》的代謝產物與原藥比值范圍，本研究中阿立哌唑56例，其中27例在代謝產物與原藥比值范圍內，占比例為48.21%；利培酮139例，其中88例在治療劑量范圍內，占比例為63.31%；服用氯氮平單藥治療的患者共收集33例，均<0.45，代謝產物與原藥比值范圍為0.45-0.79，均為非吸煙患者；三種藥品共228例數據中，115例代謝產物與原藥比值在共識指南規定的范圍內，共占比例為50.44%，低于《AGNP精神科治療藥物監測共識指南：2011》所收集數據的68.3%的代謝物與母藥血藥濃度比值應在范圍內。

表3 監測數據在血藥濃度參考范圍內外分布情況

4 小結

本研究針對我院新進超高液相色譜串聯質譜監測服用精神類單藥或單藥治療為主的患者血藥濃度，共收集阿立哌唑、利培酮、氯氮平三種藥品數據共228例，其中115例代謝產物與原藥比值在共識指南規定的范圍內，共占比例為50.44%，低于《AGNP精神科治療藥物監測共識指南：2011》所收集數據的68.3%的代謝物與母藥血藥濃度比值應在范圍內。范圍外數據可能原因分析如下：

1.利培酮通過CYP2D6代謝，利培酮和9一羥利培酮濃度的比例與CYP2D6的基因多態性有關。由于原形藥和代謝產物具有相似藥理活性，故對其總有效濃度影響不大[3]。因此，9一羥利培酮也具有藥理活性，利培酮的臨床效應是通過利培酮和9-羥基利培酮血藥總濃度實現的。

2.阿立哌唑通過CYP2D6、CYP3A4代謝，代謝產物脫氫阿立哌唑也具有藥理活性。阿立哌唑的藥代動力學變異性在精神病患者中廣泛存在，但顯然與劑量或性別無關。阿立哌唑+脫氫咪唑的藥理活性和變異性比阿立哌唑小25%～30%，提示阿立哌唑的變異性部分取決于對脫氫阿立哌唑的代謝[4]。

3.氯氮平監測血藥濃度分析結果顯示，33例去甲氯氮平/氯氮平比值均低于《Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology：Update2017》指南給出范圍0.45-0.79，均為非吸煙患者(我院住院患者每日<3支煙，相關指南或文獻建議每日多于5支或10支時考慮患者為吸煙者)。氯氮平治療劑量范圍大，個體差異也較大。建議對氯氮平和去甲氯氮平進行常規治療藥物監測(TDM)，以確保安全性并最大程度地減少毒性不良事件[2]。