組織細胞壞死性淋巴結炎繼發噬血細胞綜合征1例

康新迪 牛睿甲 蘇英剛 韓書菊

河北省清河縣中心醫院 054800

組織細胞壞死性淋巴結炎(Histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是一種良性、自限性疾病，臨床少見，表現多樣化，易誤診為惡性淋巴瘤，給患者帶來極大恐慌。該病繼發噬血細胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)可導致病情復雜，若未能及早診斷及治療，可危及生命。現臨床遇到組織細胞壞死性淋巴結炎繼發噬血細胞綜合征病例1例，將其診療經過及診治體會報道如下，以供臨床醫師參考并提高對該病的認識。

1 病例資料

患者女性，48歲，因“發熱伴頸部腫物1個月，加重5d”于2018年5月4日入院。該患者1個月前無誘因出現發熱，體溫最高38.5℃，伴有畏寒、乏力、咽痛及肌肉酸痛，并觸及左頸部無痛性腫物1枚，就診于當地診所考慮“感染”，給予“阿昔洛韋及阿莫西林克拉維酸鉀”靜點及對癥治療5d，體溫逐漸恢復正常；5d前再次出現發熱，體溫高達39.0℃，伴乏力、畏寒及盜汗，伴頭暈及頭痛，伴關節肌肉酸痛及舌部潰瘍，同時左頸部腫大淋巴結迅速增大，并出現右側頸部淋巴結腫大，遂就診于我院。患者無皮疹，無光過敏及脫發，無咳嗽、咳痰，無腹瀉，無尿頻、尿急及尿痛，精神、飲食較差，體重下降約4kg。既往史：高血壓病史5年余，血壓最高達160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，現口服“美卡素”，1片/次，2次/d，血壓控制可，否認特殊家族遺傳病史。入院查體：體溫38.6℃，脈搏112次/min，呼吸28次/min，血壓152/100mmHg。意識清楚，輕度貧血貌，雙頸部可見多個腫大淋巴結，形狀不規則，表面無破潰，最大者直徑約3cm×3cm，觸診質硬，活動度差，無壓痛，腋窩、腹股溝可觸及多個腫大淋巴結，質硬，移動度差，無壓痛。心、肺查體無明顯異常。腹部柔軟，無壓痛，肝、脾肋下未觸及。雙下肢輕度凹陷性水腫。

2 輔助檢查

患者自帶入院前血常規無特殊異常，入院后監測血常規示三系明顯下降，詳見表1。

凝血常規：活化部分凝血活酶時間41.1s，凝血酶原時間14.1s，凝血酶原時間比值1.21，凝血酶原活動度74%。肝功能：AST 68.5U/L，ALT 20.5U/L，γ-GT 256U/L，堿性磷酸酶 158.2U/L，白蛋白 29.6g/L。LDH 378U/L。血脂：甘油三酯 2.80mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.18mmol/L。生化：鉀 3.26mmol/L，鈉 131.7mmol/L，氯 93.7mmol/L，鈣2.05mmol/L。血沉 71mm/h。C反應蛋白 75mg/L。降鈣素原 0.85ng/ml。 NK細胞活性15.47% 減低。鐵蛋白316.7μg/L。sCD25 13 161pg/ml。乙肝表面抗原：陰性，乙肝表面抗體及乙肝核心抗體：陽性，乙肝病毒DNA定量：陰性。丙肝抗體、梅毒抗體及HIV抗體均陰性。九項呼吸道感染病原體：陰性。巨細胞病毒IgM及IgG 陰性。EB病毒IgM：陰性，EB病毒IgG：280 U/ml，EB病毒核酸定量低于檢測下限。尿素氮、肌酐、尿酸、肌鈣蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶：正常。送檢3次血培養結果均陰性。結核感染T細胞斑點：陰性。自身免疫相關指標(包括抗雙鏈DNA、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體)：陰性。類風濕因子及抗鏈“O”抗體：陰性。女性腫瘤標志物無異常。血、尿免疫固定電泳：陰性。G試驗及GM試驗：陰性。頸部超聲示雙頸部及鎖骨上窩異常腫大淋巴結，首先考慮炎癥改變。PET/CT：(1)雙側頸部、右側頜下、雙側鎖骨上、雙側腋窩、縱隔、腹腔內、腹膜后及盆腔多發淋巴結腫大伴代謝增高，考慮淋巴瘤，請結合病理學檢查。(2)脾大伴代謝增高，考慮反應性改變，請結合臨床治療后復查；膽囊炎，膽囊腔內低密度灶，代謝不高，考慮良性病變，請結合臨床。(3)雙腎飽滿伴代謝增高，請結合腎臟功能檢查或定期復查；脂肪肝；雙側髖關節炎。余全身PET/CT顯像未見明顯異常。骨髓穿刺：桿狀及分葉核粒細胞比例增高，占68%，異淋占1%，部分粒細胞可見中毒顆粒，成熟紅細胞大小不等，可見淚滴及棒狀紅細胞，血小板散在易見，組織細胞占2.5%，吞噬細胞占0.5%，可見吞噬紅細胞及血小板現象，外鐵：+，內鐵：11%。左頸淋巴結病理結果示組織細胞壞死性淋巴結炎(見圖1)，免疫組化：Ki-67，CD123、CD20、CD3、Bcl-2,CD10、CD21、CD68、Granzyme B，Lysozyme,MPO的表達支持該診斷，EBER(-)。

圖1 左頸部淋巴結活檢病理(HE×100)

3 診療經過

本例患者入院后繼續給予一系列抗炎、抗病毒及對癥治療，病情無明顯好轉，因全身多發淋巴結腫大，行PET/CT考慮腫大淋巴結為淋巴瘤，遂于我院取左頸部淋巴結行活組織檢查，病理示“組織細胞壞死性淋巴結炎”。同期監測血常規示三系進行性下降，后完善骨髓穿刺及相關檢查診斷為“組織細胞壞死性淋巴結炎、噬血細胞綜合征”，給予地塞米松10mg靜點，1次/d，同時給予輸注人血免疫球蛋白[0.4g /(kg·d)] 治療5d，體溫波動于37.5～38℃，血常規示三系仍間斷減少，病情無明顯好轉。遂于2018年5月14日轉上級醫院(北京友誼醫院)進一步治療。轉院后分別于5月15—25日給予地塞米松10mg靜點，1次/d，5月26日—6月2日給予地塞米松5mg靜點，1次/d，分別于5月18日給予依托泊苷150mg靜點，5月25日給予依托泊苷100mg靜點，間斷給予升白細胞、升血小板治療，間斷給予輸注血小板及血漿，同時給予保肝、保胃及對癥、支持治療。2018年5月22日患者體溫恢復正常，5月24日頸部腫大淋巴結逐漸縮小，最終于6月3日出院。出院后口服“美卓樂”，3片/次，bid，每周減1片。2周后門診復查血常規、血沉及C反應蛋白基本正常。至今間斷電話隨訪，患者疾病穩定、暫無復發情況。

4 討論

HNL是1972年由日本學者Kikuchi和Fujimoto幾乎同時報道的淋巴結炎癥性病變，故又稱為Kikuchi-Fujimot病(Kikuchi-Fujimoto Disease，KFD)。本病是一種少見的、良性、自限性疾病，好發于年輕女性[1]。HNL的病因和發病機制尚未完全明確。有學者認為該病最可能的病因為病毒感染引起的自身免疫反應。由于病原體的反復感染，致使患者自身免疫機制活化。過度活化的T淋巴細胞可通過Fas/FasL通路介導凋亡。常見病毒有EB病毒、單純皰疹病毒6、巨細胞病毒和細小病毒 B19[2]。Yosep Chong等人研究發現Torque teno病毒/Torque teno樣小病毒與HNL的發病有很強的相關性，也可能是發病病因之一[3]。該患者入院檢查EB病毒IgG 陽性，提示既往感染，可能與其HNL的發生有關。HNL的臨床表現主要為有痛或無痛的頸部淋巴結腫大、發熱，少數患者伴有全身性淋巴結腫大、脾大、皮疹、關節痛、消瘦、盜汗、惡心、嘔吐[4]。該病亦可累及神經系統，表現為無菌性腦膜炎、腦脊髓炎、周圍神經病、小腦性共濟失調以及震顫等，通常出現在病程的第1～5周[5]。本例患者病程中有一過性頭暈、頭痛，考慮與高熱有關，但不能完全除外HNL累及神經系統，因頭暈、頭痛病程較短，未行相關檢查。HNL的實驗室檢查缺乏特異性，部分患者可出現白細胞下降、血沉及C反應蛋白升高。淋巴結組織活檢為確診的金標準[6]。該患者患病初行PET/CT考慮頸部腫大淋巴結為淋巴瘤，最終經淋巴結活檢診斷為“組織細胞壞死性淋巴結炎”，故HNL通過影像學如超聲、CT甚至PET/CT較難診斷，確診有賴于行淋巴結組織活檢。同時本病需與惡性淋巴瘤、轉移癌、淋巴結結核、單純性淋巴結炎、SLE等鑒別，避免誤診為惡性疾病，給患者造成思想負擔。HNL一般經抗生素治療無效，激素治療有效，少數重癥患者可靜脈注射大劑量甲基強的松龍或免疫球蛋白，也有試用羥氯喹、依托泊苷及環孢素等的報道[5]。

HNL是一種相對良性的自限性疾病，多數在6個月內自愈。但有文獻報道本病仍約有3.5%的復發率和1.7%的病死率[7]。本例患者入院后監測血常規示三系下降，完善骨髓穿刺及相關檢查考慮繼發“噬血細胞綜合征”。HPS是由多種致病因素導致淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統異常激活、增殖，分泌大量炎性細胞因子所引起的嚴重甚至致命的炎癥狀態[8]。根據2009年美國血液病學會制定的診斷標準，本例患者有：(1)發熱；(2)PET/CT示脾大伴代謝增高；(3)血常規示三系減少；(4)肝功示AST升高；(5)骨髓穿刺涂片示吞噬細胞占0.5%，可見吞噬紅細胞及血小板現象；(6)鐵蛋白升高；(7)NK細胞活性減低，sCD25 升高；(8)甘油三酯升高，綜上“噬血細胞綜合征”診斷成立。本例患者經過淋巴結活檢明確診斷HNL，排除感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病后考慮HPS繼發于HNL。

5 診療體會

(1)該患者為中年女性，主因“發熱、頸部淋巴結腫大”就診，疾病初期應用抗病毒及抗炎治療后好轉，后再次出現高熱、頸部淋巴結迅速增大，伴乏力、畏寒、盜汗，伴頭暈、頭痛等，故HNL臨床表現多樣化、無特異性，易漏診、誤診，臨床醫生需加強對該病的認識。該病抗生素治療無效，需及早診斷，避免抗生素長期使用產生副作用。(2)HNL一般預后較好。有個案報道1例男性患者反復發熱伴淺表淋巴結腫大十余年仍一般狀態較好者[9]。但本例患者起病僅1個月就繼發“噬血細胞綜合征”，病情復雜及兇險，經過積極激素、化療、人免疫球蛋白等治療后病情好轉，現隨訪至今病情穩定，希望本次診療經過能為臨床治療提供參考。(3)HNL可合并SLE、銀屑病、強直性脊柱炎、干燥綜合征、橋本氏甲狀腺炎，還有進展為其他疾病的可能性如SLE、自身免疫性肝炎、干燥綜合征、混合型結締組織病等。故對HNL患者應監測風濕、免疫指標，以明確是否合并自身免疫性疾病。對檢查結果陰性的患者亦應隨訪，以免延誤病情。(4)自身免疫指標陽性與陰性的HNL患者將來進展為自身免疫性疾病的可能性有無差異，需要更大量病例的觀察與研究。