成人種痘樣水皰病樣淋巴瘤1例

陳姍姍 張 潔

1 暨南大學第一臨床醫學院全科醫學，廣東省廣州市 510630； 2 暨南大學社區衛生服務中心

種痘樣水皰病樣淋巴瘤(HVLL) 是一種罕見的EBV陽性淋巴組織增生性疾病，最早在1986年被首次報道[1]。該病較為罕見，發病具有一定的地域分布特征，亞洲為主，歐美少見。該病多見于兒童，病變主要累及顏面、四肢等曝光部位，亦可累及軀干和臀部等非曝光部位；典型病例具有明顯的季節性，冬輕夏重；皮損呈多形性，可見水腫性紅斑、水皰、潰瘍、結痂、壞死和凹陷性瘢痕[2]。本文報道1 例種痘樣水皰病樣淋巴瘤，并就相關內容進行文獻復習。

1 病例資料

患者女，27歲，因反復增生性皮疹10年余，加重伴腹瀉10d入院。患者自2011年開始無明顯誘因反復出現皮膚紅疹、水皰，皮損最初以顏面部為主，后逐漸發展至軀干、四肢，其間伴有間歇性發熱，熱峰38℃，可自行退熱，曾多次就醫，過程不詳。2018年出現雙頜下淋巴結腫大，行彩超示：雙側頜下、腋窩、腹股溝區淋巴結腫大；外周血EBV-DNA 2.5Ex107；皮膚病損活檢示：染色CD3(+)、CD4(+)、CD8(+)，RGB(+)、TIA(+)、EBV(+)，考慮“種痘樣水皰樣淋巴細胞增生性疾病”；治療上予“鹽酸伐昔洛韋 0.5g tid，潑尼松 15mg qd，重組人干擾素 500萬IU qod”，后(2018年12月)加用“沙利度胺 25mg tid，羥氯喹 0.2g bid”。其間多次調整用藥(具體不詳)，后長期不規律以美卓樂維持。2020年5月首次出現中下腹部疼痛，伴腹瀉，解黃色稀便，每日多至10余次，自行服藥后可緩解。2020年12月開始中下腹部疼痛反復發作，程度較前加重，伴腹瀉、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，多次行腹部CT均提示：腸系膜脂膜炎可能性大；予抗感染、解痙、止吐等對癥治療后癥狀仍反復；期間曾自行停用激素。2021年2月2日行PET-CT顯示：肝臟增大，密度不均，代謝未見增高；脾臟稍大(密度不均，可見多發結節狀FDG攝取增高灶，SUVmax約20.8)，代謝不均勻增高；腰4椎體后緣FDG攝取增高，SUVmax為19.1，余中軸骨可見FDG攝取增高，SUVmax為3.4；右側頸部Ⅱ區、雙側鎖骨上區、雙側腋窩、腹主動脈旁、雙側髂血管旁、雙側腹股溝區多發淋巴結(右側腹股溝區—深組為著，較大者短徑約0.8cm，FDG攝取增高，SUVmax為6.4)，代謝增高；以上考慮淋巴瘤可能性大；腸系膜區密度增高(FDG攝取增高，SUVmax為3.4)，代謝增高。2021年4月11日因皮損、消化道癥狀等再次加重于我院就診，擬“HVLL”收入我院血液科。入院查體：神清，惡病質，胸骨無壓痛，全身淺表淋巴結未及腫大，顏面部、頸部及雙下肢可見彌漫分布的水痘樣、腫脹性皮損，以顏面部為主；余查體無特殊。

入院后相關檢查：血常規：WBC 2.68×109/L，NEU 1.22×109/L，HGB 111g/L，PLT 223×109/L；糞便常規：潛血(+)；降鈣素原 1.324ng/ml；CRP 163.16mg/L；紅細胞沉降率 48mm/h；β2-微球蛋白 6.136mg/L；生化：K 3.22mmol/L，Na 136.0mmol/L，Cl 103.7mmol/L，CREA 50μmol/L，ALT 15U/L，AST 37U/L，ALB 30.7g/L，TG 2.27mmol/L，TC 5.52mmol/L，AMY 238U/L。風濕免疫：IgA 3.02g/L，IgG 7.44g/L，IgM 0.21g/L，補體C4 568mg/L，補體C3 1 180mg/L，抗“O”14.36IU/ml，類風濕因子 7.96IU/ml，抗雙鏈DNA抗體(+)。抗心磷脂譜(IgA/IgM/IgG)未見明顯異常。EBV-DNA：3.81E+006拷貝/ml。骨髓涂片細胞學：骨髓增生活躍，粒紅兩系增生減低，淋巴細胞比例增高，占58.0%。骨髓活檢：骨髓增生活躍，三系增生可，未見明顯異型細胞。流式細胞免疫熒光：未檢測到明顯急性白血病、NHL和高危MDS相關免疫表型異常證據。骨髓細胞染色體核型：46，XX。皮損病理診斷：皮膚組織，表皮壞死伴淺表潰瘍形成，其下方真皮淺中層見片狀淋巴細胞浸潤；符合種痘樣水皰病樣淋巴組織增殖性疾病；免疫組化：CD3、CD4、CD8、CD5(示T細胞+，CD8陽性細胞較多，CD5表達缺失)，CD56-，TiA1+，GrB少許+，Ki-67約40%+，CD20-，CD30-；原位雜交：EBER+。T細胞克隆性評估：TCRB、TCRD、TCRG基因均未檢測到單克隆重排。

診斷：(1)種痘樣水皰病樣淋巴瘤；(2)腸系膜脂膜炎。治療：予“舒普深 3g q8h”抗感染、“更昔洛韋250mg qd”抗病毒、對癥支持等治療；4月14日開始增添用藥“沙利度胺 100mg qn，地塞米松 10mg qd，干擾素(派羅欣)180μg st”。后結合皮損活檢，4月21日開始行R-COP方案化療，具體方案為“利妥昔單抗注射液(美羅華) 400mg d0，環磷酰胺 0.8g d1，長春新堿 2mg d1，地塞米松10mg d1～d5”。經治療后患者顏面部皮損較入院時明顯好轉，大部分已結痂，腹瀉較前緩解。4月26日患者家屬要求簽字出院，患者失訪。

2 討論

2.1 定義 種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病(HV-LPD)是一種與慢性EBV感染相關的NK/T淋巴細胞增生性疾病，在2016年修訂的WHO淋巴造血組織腫瘤分類中被正式命名；該分類認為HV-LPD是一種獨立的疾病譜系，HVLL則是其終末表現[3]。HV-LPD主要來源于皮膚巢穴的NK細胞或T淋巴細胞，多表現為TCR基因單克隆重排[4]。目前主要根據HV-LPD的皮損表現，有無系統癥狀，淋巴樣細胞的異型性、浸潤及克隆性增生等情況進行良惡性分級：1級(良性)、2級(交界性)、3級(腫瘤性)；該分級有助于制定診療方案，且對其嚴重并發癥(如嗜血細胞綜合征、DIC、膿毒血癥等)的識別與預防更為重要[5]。

2.2 病因及發病機制 本病的病因及發病機制目前尚不完全清楚，多認為可能與慢性活動性EBV感染及蚊蟲叮咬引起的超敏反應有關。機體初次感染EBV多見于兒童時期，病毒在正常宿主體內通常潛伏于B淋巴細胞，少數情況下可感染先天性免疫缺陷患者的T淋巴細胞或NK細胞，誘發特發性兒童淋巴組織增生性疾病[6]。EBER原位雜交檢測陽性，血清EBV抗體滴度增高，血中EBV高載量，均提示HV-LDP與EBV感染高度相關[7]。反復的蚊蟲叮咬過敏可能在一定程度上刺激了EBV感染的淋巴樣細胞增生，可誘發或加重病情；NK細胞表型者往往有更多的“脂膜炎”病變，導致浸潤性嗜酸性粒細胞增多使其對蚊蟲叮咬高度敏感[2,4]。過度的紫外線照射也可能是本病的一個誘發因素[8]。

2.3 臨床表現及病理特征 HV-LPD多見于兒童和青少年，平均診斷年齡為7歲，男性多發；其臨床表現的嚴重程度與EBV-DNA定量的高低成正比[9]。EBV在宿主體內持續性地復制增生，可引發長期間斷性發熱、肝脾腫大、淺表淋巴結腫大、皮膚損害等在內的一系列臨床癥狀[6]；更有甚者可出現噬血細胞綜合征[8]。患者幾乎有曝光部位的多形性皮損，可表現為丘疹、丘皰疹、水皰、紅斑、腫脹、結痂、潰瘍等；非曝光部位亦可累及；皮疹消退后可遺留有凹陷性瘢痕及色素沉著；部分病例有反復蚊蟲叮咬過敏史或口腔潰瘍病史，日曬、上呼吸道感染、月經及飲酒可能會誘發或加重病情[4,9-10]。NK細胞表型者往往表現為對蚊蟲叮咬敏感、高IgE滴度和相對惰性的臨床過程[8]，且有相對更高的概率進展為系統性淋巴瘤[4]。HV-LPD皮損可深及皮下脂肪組織；病變皮膚表皮過度角化，可見壞死、海綿狀水腫、表淺潰瘍、表皮下水皰形成等，皰液主要以淋巴細胞浸潤為主；真皮、皮下血管、皮膚附屬器(如小汗腺)周圍及脂肪間隙可見不等量的淋巴樣細胞浸潤，具有淋巴瘤演變傾向的淋巴樣細胞異型性改變明顯且組織中可見大量壞死及出[4,6-9,11]。免疫組化示浸潤細胞主要以T細胞( CD3、CD45RO、CD4 /CD8 )表型為主，亦可以NK細胞(CD56)表型為主；多表達細胞毒性T細胞蛋白；Ki-67增殖指數波動于3%～80%，EBER(+)。

2.4 診治及預后 HV-LPD與慢性EBV感染高度相關，EBER(+)是診斷EBV在組織中感染的金標準[2]。HV-LPD的診斷應結合病史、EBV抗體水平、EBV-DNA拷貝數、EBER及病理等結果綜合考慮[11]。目前，HV-LPD尚無確切治療方案，一線治療多以保守治療為主，如免疫調節(糖皮質激素、沙利度胺、羥氯喹、環孢素A)、抗病毒(阿昔洛韋、干擾素)等；因化療只能暫緩病情，而不能維持長期緩解，僅在進展為淋巴瘤時可行試用，基于蒽環類藥物的CHOP方案為常用的化療選擇方案；但患者可因化療后并發癥而加速死亡；早期行造血干細胞移植或有較好的療效[4,8-10,12]。本病患者預后差異明顯，停留在淋巴組織增生狀態的輕癥患者預后良好；重癥或是進展為NK/T細胞淋巴瘤者，一般在6個月或更短時間內死亡，表明病變惡性程度高且預后不良[2，6]。發生噬血細胞綜合征或進展為系統性淋巴瘤者均表現為T淋巴細胞表型，提示該表型者有更大的概率進展為全身性疾病且預后不良；外周血EBV-DNA拷貝數和EBV抗體滴度高、T細胞表型、全身多系統受累等或可預測疾病的進展[8]。

3 總結

基于HV-LPD的罕見性，目前的研究僅局限于小宗病例和個案報道，尚無統一的專家共識或治療指南，對疾病的診治及預后的判斷多建立在前人的經驗基礎之上；HV-LPD仍需深入探索與研究。