干擾素霧化聯合IVIG對手足口病合并病毒性腦炎患兒免疫球蛋白及T細胞亞群的影響

周 耀 魏博濤

天津市兒童醫院感染科 300134

手足口病作為一種由埃可病毒、腸道病毒 71 型以及A 組柯薩奇病毒所引起的常見兒童傳染性疾病，發病初期表現發熱等類感冒癥狀，隨著患兒病情發展，主要表現出手掌、足部、臀部病毒性皰疹、潰瘍，發熱癥狀加劇[1-2]。多數患兒發病初期經1周常規綜合治療后可痊愈，但部分患兒治療療效并不理想，病情加重，嚴重者出現多種并發癥，其中以病毒性腦炎最為常見[3]。研究指出[4-5]，手足口病患兒機體免疫功能紊亂，加之合并發生病毒性腦炎后，引起患兒顱內高壓，神經功能受損，因此，對于手足口病合并病毒性腦炎患兒，改善其免疫功能，具有重要意義。丙種球蛋白及IVIG均具有免疫調節作用，在手足口病患兒中逐漸得到應用[6-7]。筆者認為，根據兩藥作用機制不同，兩藥聯用可能具有協同增效作用，但對于兩藥聯用情況臨床報道鮮見，筆者就此進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2016年5月—2019年1月我院收治的手足口病合并病毒性腦炎患兒120例，納入標準：臨床診斷符合手足口病診療指南(2018年版)中小兒手足口病診斷標準[8]；臨床體征等診斷為合并病毒性腦炎者；年齡1～10歲。排除標準：合并顱外傷或顱內出血者；合并自身免疫性疾病或其他原因引起感染者；長期使用激素者；合并心臟病等突發性疾病或心肝腎功能障礙者；合并血液性疾病者；對本研究藥物過敏或不耐受者。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。使用隨機數字表法將所有患兒分為單干擾素組，單IVIG組及聯合組，每組40例，其中單干擾素組患兒男19例，女21例，年齡2～10歲，平均年齡(5.91±2.33)歲，病程1～7d，平均病程(4.45±1.37)d；單IVIG組患兒男20例，女20例，年齡2～10歲，平均年齡(5.95±2.34)歲，病程1～8d，平均病程(4.49±1.38)d；聯合組患兒男18例，女22例，年齡1～10歲，平均年齡(5.89±2.31)歲，病程2～9d，平均病程(4.51±1.40)d。三組患兒基線資料比較無統計學差異(P>0.05)。

1.2 方法 所有患兒入組后均對癥給予減輕腦水腫、營養神經等常規治療，單干擾素組在常規治療基礎上加用重組人干擾素α2b(天津未名生物醫藥有限公司，批號：國藥準字S20000018)治療，100萬U/次，bid，連續治療5d；單IVIG組在常規治療基礎上加用丙種球蛋白(江西博雅生物制藥股份有限公司，國藥準字S19993010)1g/(kg·d)靜脈滴注，連續治療2d；聯合組在常規治療基礎上加用干擾素α2b霧化吸入及IVIG靜脈滴注，用法用量同上。

1.3 觀察指標 (1)免疫球蛋白：取三組患兒治療前后清晨外周靜脈血，低速離心后使用ELISA法檢測lgA、lgG、lgE、lgM水平。試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。(2)T細胞亞群：血清樣本獲取同上，使用流式細胞儀檢測患兒CD3+、CD4+、CD8+水平。

2 結果

2.1 三組治療前后lgA、lgG、lgE、lgM水平比較 治療前三組患兒lgA、lgG、lgE、lgM水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，聯合組lgA、lgG、lgE、lgM水平顯著高于單干擾素組及單IVIG組(P<0.05)，見表1。

表1 三組治療前后lgA、lgG、lgE、lgM水平比較

2.2 三組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較 治療前三組患兒血清CD3+、CD4+、CD8+水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，聯合組血清CD3+、CD4+水平顯著高于單干擾素組及單IVIG組，CD8+水平顯著低于單干擾素組及單IVIG組(P<0.05)，見表2。

表2 三組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較

3 討論

手足口病為臨床常見的兒童傳染病，病毒性腦炎是手足口病患兒嚴重并發癥之一，手足口病患兒并發病毒性腦炎后，病毒對患兒中樞神經系統直接造成損傷，其次病毒抗原可引起患兒自身免疫激活，炎性因子大量釋放并經血腦屏障到達患兒中樞神經，引起腦組織損傷[9-10]。IVIG作為被動免疫制劑，可迅速補充人體抗體，促進抗病毒蛋白合成，通過調節機體細胞、體液免疫，達到提高人體免疫力目的[11-12]。干擾素為具有抗病毒作用的免疫因子，其促進細胞合成并分泌抗病毒蛋白，可增強機體T細胞活力及巨噬細胞吞噬作用，增強機體抗病毒能力[13-14]。免疫球蛋白及T細胞亞群水平分別反映患兒機體體液免疫及細胞免疫水平。

本文結果顯示，治療后各組血清lgA、lgG、lgE、lgM、CD3+、CD4+、CD8+水平均有顯著改善，但聯合組各指標水平顯著優于單一用藥者，證實無論單一用藥還是聯合用藥治療手足口病合并病毒性腦炎均能有效改善患兒機體免疫功能，且聯合用藥療效更佳。分析原因，IVIG進入人體后，其含有的大量抗體能直接補充患兒機體抗體，促進患兒因免疫功能降低導致的抗體缺乏，促進患兒抗體生成，同時IVIG藥物生物活性刺激患兒T細胞生成，改善其免疫球蛋白及T細胞亞群水平；干擾素則通過結合細胞表面干擾素受體，促進具有免疫調節作用的低分子糖蛋白分泌，從而提高免疫力。而聯合用藥療效更優，可證實兩種藥物具有協同作用，聯用可進一步改善患兒免疫球蛋白及T細胞亞群水平，促進其免疫功能恢復，分析原因可能是干擾素能透過血腦屏障，直接作用于中樞神經免疫系統，促進2,5-寡腺苷酸合成酶合成，提高中樞神經系統抗病毒能力，而丙種球蛋白作為大分子蛋白，對血腦屏障穿透性較弱，因此對患兒腦部T細胞亞群水平影響較小。但本文結果還顯示，治療后聯合組血清CD3+、CD4+水平顯著高于單干擾素組及單IVIG組，CD8+水平顯著低于單干擾素組及單IVIG組，同樣證實兩藥聯用具有較好協同增效作用。此外，兩藥均具有改善患兒中樞神經損傷作用，且聯用療效更優，丙種球蛋白中和抗體可迅速抑制病毒，緩解患兒機體免疫刺激風暴，而干擾素則影響病毒和宿主細胞結合，抑制病情惡化，從而保護患兒中樞神經，減輕腦損傷[15-16]。

綜上所述，干擾素霧化聯合IVIG治療能有效改善手足口病合并病毒性腦炎患兒免疫球蛋白及T細胞亞群水平，緩解其免疫抑制癥狀，減輕患兒腦損傷，但本文選取樣本較少，且全為我院患兒，尚不能代表所有手足口病合并病毒性腦炎患兒情況，此結論有待多中心大樣本實驗進一步證實。