抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發育的效果研究

王晶晶，葉 進

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029）

性早熟是指女孩8 歲以前、 男孩9 歲以前出現第二性征發育的一種兒童代謝異常性疾病[1]。根據下丘腦- 垂體- 性腺軸（HPG 軸）是否完全啟動，性早熟又可分為中樞性性早熟和外周性性早熟，其中臨床上尤以特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）和單純乳房早發育（idiopathic premature thelarche，IPT）最為多見。相關指南提出促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）適用于兒童快進展型ICPP 和快進展型青春期的治療，而對于其他類型的性早熟臨床上多實施密切觀察及生活方式干預，目前尚缺乏有效的治療措施[2]。部分患兒在此觀察等待階段可出現發育進程加速、骨齡快速增長的情況。相較于西醫治療，中醫辨證論治、隨證加減的特性使得中醫藥在女童性早熟伴乳房發育的治療中應用范圍更加廣泛。中醫多將女童性早熟伴乳房發育歸于“乳疬”或“乳癖”的范疇，認為其病因是腎氣充盛、天癸早至，與肝、脾、腎密切相關，治療上總以滋陰降火為根本大法，辨證輔以疏肝理氣、健脾化痰之藥。葉進教授在臨證時強調以多病機或復合病機辨證治療女童性早熟伴乳房發育，認為此病的病機多以肝腎陰虛為本，痰火為標[3]，常用抗早顆粒加減治療本病，效果顯著，可明顯改善患兒的臨床癥狀和體征，調節性激素的水平，縮減卵巢的體積，延緩骨齡的進展及發育進程，最終達到推遲患兒月經初潮年齡和改善其身高的目的[4-5]。本文主要研究用抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發育的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取江蘇省中醫院東華病歷系統收錄的2017 年8 月至2020 年9 月期間就診于該醫院生長發育專科葉進教授門診的100 例性早熟伴乳房發育女童的電子病歷進行研究。按照相關診斷標準將其分為ICPP 組（n=33）和IPT 組（n=67）。兩組患兒的一般資料詳見表1。

表1 ICPP 組患兒、IPT 組患兒的一般資料

1.2 中醫證型分型標準

參照2016 年《中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》對納入的病例進行中醫辨證分型[1]，結果顯示，在100 例患兒中，陰虛火旺證患兒有18 例，肝郁化火證患兒有22 例，痰濕壅盛證患兒有23 例，痰火互結證患兒有37 例，其中痰火互結證患兒所占的比例最高，達到37.00%。

1.3 西醫診斷標準

ICPP 的西醫診斷標準是：參照《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》，若女童存在以下表現，可診斷其患有ICPP ：1）8 歲以前出現第二性征發育或10 歲以前月經來潮。2）血清促性腺激素水平升高達青春期水平。GnRH 激發試驗：免疫化學發光法測定促黃體生成激素（LH）峰值≥5.0 IU/L。3）性腺增大：進行B 超檢查提示卵巢容積＞1 mL，并可見多個直徑≥4 mm 的卵泡。4）進行垂體MRI 檢查未見明顯的占位性病變。5）線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。6）骨齡超越實際年齡1 歲或1 歲以上。IPT 的西醫診斷標準是：參照2011 年《性早熟診療指南（試行）》[7]，若女童存在以下表現，可診斷其患有IPT ：1）表現為只有乳房早發育而不呈現其他第二性征，乳暈無著色。2）血清雌二醇和促卵泡生成激素（FSH）的基礎值常輕度增高。3）一般呈非進行性自限性病程，部分患兒乳房可自然消退。

1.4 納入及排除標準

研究對象的納入標準是：1）病情符合上述西醫診斷標準。2）發病年齡＜8 歲。3）門診電子病歷資料齊全或后期進行病歷電話隨訪。4）使用抗早顆粒加減治療的時間超過3 個月。研究對象的排除標準是：1）存在由中樞神經系統器質性病變或由先天性甲狀腺功能減退所導致的真性性早熟。2）存在假性性早熟，包括由性腺腫瘤、腎上腺疾病、外源性攝入含性激素類藥物或食物所導致的假性性早熟及多發性骨纖維結構不良伴性早熟。3）存在部分性性早熟中的其他類型，包括單純性陰毛早現和單純性早初潮等。4）合并有嚴重的肝臟、腎臟、心臟或造血系統疾病。5）治療的時間＜3 個月或后期病程進展改用GnRHa 治療。

1.5 方法

用抗早顆粒加減對100 例患兒進行治療，其基本方是：陳皮6 g、制半夏6 g、茯苓10 g、知母6 g、黃柏6 g、生地10 g、丹皮10 g、夏枯草10 g、生山楂10 g。隨證加減：肝郁化火癥狀明顯者加醋柴胡6 g、川芎6 g ；有陰道分泌物者加椿根皮10 g、龍膽草2 g ；形體肥胖者加澤瀉10 g、車前子10 g。顆粒劑，溫水沖服，每天服1 劑，分早晚2 次服用。

1.6 觀察指標

記錄100 例患兒治療的時間。比較100 例患兒治療前后的骨齡與實際年齡差值（BA-CA）、子宮體積、卵巢體積、卵泡數目、BMI 及臨床癥狀積分。觀察100 例患兒治療前后乳房的Tanner分期。比較ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后的BA-CA、子宮體積、卵巢體積、卵泡數目、BMI及臨床癥狀積分。比較治療時間不同（3 ～6 個月、7 ～12 個月）的患兒治療前后的BA-CA、子宮體積、卵巢體積、卵泡數目、BMI 及臨床癥狀積分。臨床癥狀積分的總分為30 分，具體評分標準如下：主要癥狀：1）乳房發育分期：Ⅰ期計0 分，Ⅱ期計2 分，Ⅲ期計4 分，Ⅳ期計6 分；2）骨齡提前：＜1a 計0 分，（1a，2a）計2 分，（2a，3a）計4 分，≥3a 計6 分；3）卵巢容積：＜1 mL 計0 分，（1 mL，2 mL）計2 分，（2 mL，3 mL）計4 分，≥3 mL 計6 分。次要癥狀：包括脾氣急躁、形體肥胖、有陰道分泌物、嗜食肥甘、舌質偏紅、舌苔厚膩6 項，根據臨床表現，無癥狀計0 分，癥狀輕計1 分，癥狀明顯計2 分。

1.7 統計學方法

用SPSS 19.0 軟件處理本研究中的數據，計數資料用% 表示，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，分別用χ2、t檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 100 例患兒治療的時間

在100 例患兒中，持續治療3 ～6 個月的患兒有69 例，持續治療7 ～12 個月的患兒有29 例，持續治療1 年以上的患兒有2 例。其中有69.00%（69/100）患兒的療程在半年之內，提示兒童對于長期進行中藥治療的接受度較低。

2.2 100 例患兒治療前后各項臨床指標的對比

治療前后，100 例患兒的BA-CA、卵巢體積、卵泡數目、BMI 相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，100 例患兒的子宮體積大于治療前，臨床癥狀積分低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 100 例患兒治療前后各項臨床指標的對比（± s）

表2 100 例患兒治療前后各項臨床指標的對比（± s）

注：子宮體積=π/6× 長× 寬× 厚；卵巢體積=π/6× 長×寬2。

指標治療前治療后P 值BA-CA（歲）0.58±1.190.82±1.28＞0.05子宮體積（cm3） 1.27±0.692.23±2.12＜0.05卵巢體積（cm3） 1.66±1.021.88±1.13＞0.05卵泡數目（個）3.62±2.193.75±1.90＞0.05 BMI16.54±1.92 16.57±1.81＞0.05臨床癥狀積分（分）8.72±3.227.76±3.34＜0.05

2.3 100 例患兒治療前后乳房的Tanner 分期

治療后，100 例患兒的乳房明顯縮小，其中有32 例（占32.00%）患兒的乳房縮小至幼兒水平。治療后，100 例患兒乳房的Tanner 分期明顯低于治療前。詳見圖1。

圖1 100 例患兒治療前后乳房的Tanner 分期

2.4 ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后各項臨床指標的對比

治療后，ICPP 組患兒、IPT 組患兒的BACA、卵巢體積、卵泡數目、BMI 均有一定改善，但與治療前相比差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，IPT 組患兒的子宮體積大于治療前，臨床癥狀積分低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，ICPP 組患兒的子宮體積大于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前后，ICPP 組患兒的臨床癥狀積分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后各項臨床指標的對比（± s）

表3 ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后各項臨床指標的對比（± s）

ICPP 組（n=33）P 值IPT 組（n=67）P 值治療前治療后治療前治療后BA-CA（歲）1.22±1.041.52±0.98＞0.050.27±1.130.47±1.27＞0.05子宮體積（cm3）1.47±0.903.11±2.85＜0.051.17±0.541.80±1.40＜0.05卵巢體積（cm3）1.74±1.022.19±1.39＞0.051.62±1.021.72±0.95＞0.05卵泡數目（個）3.44±1.924.15±1.88＞0.053.71±2.283.55±1.88＞0.05 BMI16.89±1.8316.58±1.35＞0.0516.37±1.9416.57±2.00＞0.05臨床癥狀積分（分）10.24±3.149.48±2.84＞0.057.97±2.986.72±3.06＜0.05

2.5 治療時間不同的患兒治療前后各項臨床指標的對比

治療時間為3 ～6 個月的患兒：治療前后其BA-CA、卵巢體積、卵泡數目、BMI 相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后其子宮體積大于治療前，臨床癥狀積分低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療時間為7 ～12 個月的患兒：治療前后其卵巢體積、卵泡數目、BMI、臨床癥狀積分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后其BA-CA 和子宮體積均大于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療時間不同的患兒治療前后各項臨床指標的對比（± s）

表4 治療時間不同的患兒治療前后各項臨床指標的對比（± s）

指標治療時間為3 ～6 個月（n=69）P 值治療時間為7 ～12 個月（n=29）P 值治療前治療后治療前治療后BA-CA（歲）0.41±1.230.53±1.35＞0.050.87±0.951.41±0.83＜0.05子宮體積（cm3）1.23±0.661.64±0.99＜0.051.39±0.773.58±3.20＜0.05卵巢體積（cm3）1.56±0.941.60±0.82＞0.051.95±1.172.44±1.47＞0.05卵泡數目（個）3.67±2.163.37±1.81＞0.053.81±2.324.53±1.85＞0.05 BMI16.68±1.9116.62±1.78＞0.0516.20±1.9116.52±1.91＞0.05臨床癥狀積分（分）8.01±2.946.64±2.79＜0.019.97±3.109.97±2.94＞0.05

3 討論

乳房發育是女性青春期發育第一個顯著的軀體化表現，也最易被家長及兒童發現。近年來隨著我國居民飲食習慣和生活方式的改變，女童的生長發育加速，性早熟的發生率呈逐年上升的趨勢。性早熟患兒的個體發展形式呈多元化，很多患兒在等待或觀察期間骨齡進展迅速，生長潛能明顯受損[8]。用中醫藥彌補該階段西醫治療的不足，一直是我們研究和努力的方向。中醫對于性早熟病因病機的認識多為腎陰不足，相火偏亢，陰陽平衡失調，治療上多以培補腎陰、清熱瀉火、調節陰陽為主。近年來的臨床研究表明，兒童超重/ 肥胖率的增加與性早熟發病率的升高存在相關性[9-10]，“肥人多痰”“痰郁化火”，故葉進教授在臨證時尤其強調“痰火”的致病作用。葉教授自擬抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發育的效果顯著，在長期的臨床實踐中發現此藥可抑制HPG 軸，改善患兒的脂質代謝[11]。抗早顆粒方由二陳湯合知柏地黃湯化裁而來。方中的制半夏可燥濕化痰、消痞散結，陳皮可理氣健脾、燥濕化痰，二者合用，則痰氣自除；茯苓可健脾行氣、滲濕化痰，與半夏、陳皮配伍，脾健則痰無以生；知母、黃柏可滋陰清熱、瀉火除煩、固腎堅陰，防止相火妄動，耗傷真陰，為治本之道；生地黃、丹皮可滋陰降火、活血散瘀；夏枯草可清熱瀉火、化痰散結，是治療乳腺增大、乳房脹痛的特效藥；生山楂可行氣導滯。諸藥合用，標本兼治，痰消氣順，顧護真陰，相火自除，共奏健脾化痰、滋陰降火之功。本研究的結果顯示，性早熟女童的超重/ 肥胖率較高，IPT 組患兒達25.00%，ICPP組患兒達39.00%，且本研究中性早熟女童的中醫證型以痰火互結證為主，占37.00%。性早熟兒童多飲食不節、形體偏胖，兼有脾氣急躁、五心煩熱、大便干結等癥狀，概由過食肥甘、營養過剩、久坐少動，致使脾失健運，痰濁內生，郁而化熱，相火偏亢，陰陽失調所致。本研究的結果顯示，治療后100 例患兒的臨床癥狀積分和乳房發育情況均得到改善，提示用抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發育的效果較為理想。本研究的結果顯示，抗早顆粒加減對性早熟伴乳房發育患兒的骨齡、卵巢體積、卵泡數目及BMI 等指標均有一定的改善作用，但改善效果不明顯；當治療時間達到6 ～12 個月時，隨著患兒骨齡和卵巢的自然發育，抗早顆粒治療的整體療效逐漸減弱。

綜上所述，用抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發育的效果較好，能顯著減輕其臨床癥狀。本研究旨在探索中醫藥治療女童性早熟伴乳房發育的新思路，為拓展中醫學傳統理論和推廣開發中藥新藥提供基礎。但本研究包含部分新冠疫情防控期間停藥的病例，對于最終療效的判定存在一定影響。另外，部分單純乳房發育者病情可自行緩解，不能完全證實抗早顆粒治療的有效性，仍需通過更大樣本量及更多的對照組研究來佐證本研究結論。最后，兒童對于長期進行中藥治療的接受度較差，而采用GnRHa 治療只需1 個月治療1 次，且目前已上市的醋酸亮丙瑞林（抑那通）3 月劑型更加簡化了此病的治療過程。因此，改善中藥的口感、提高中藥治療的療效仍是現階段的重要任務。