不同斷臍機制對預防早產兒腦室內出血的網狀meta分析*

李苗苗，玄銀河，鐘清玲，喻思思

(1.韓國釜山加圖立大學護理學院，韓國釜山 612-022；2.延邊第二人民醫院，吉林延邊 133000；3.南昌大學護理學院，南昌 330000；4.江西中醫藥大學護理學院，南昌 330000)

隨著圍生期醫學的發展，臍帶管理方法也在不斷更新變化，20世紀初醫學界多認為在胎兒娩出后立即結扎臍帶可以減少胎盤滯留和產后出血，但近年來逐漸向胎盤輸血轉變[1]。我國自2016年引入世界衛生組織的新生兒早期保健指南后，逐步推廣新生兒娩出后1～3 min后結扎臍帶等一系列技術[2]。胎兒出生后呼吸循環在尚未完全建立之前過早斷臍，會導致胎盤血容量大量殘留而胎兒的循環血量不足[3]，早產兒由于各器官尚未發育成熟及血流動力學相對不穩定，則更易發生腦室內出血、貧血、病理性黃疸等不良結局[3-4]，其中腦室內出血是一種由產傷和缺血缺氧引起的腦組織損傷，可能對早產兒造成嚴重不良影響甚至圍生期死亡[5]。研究證實，胎盤輸血可以改善早產兒出生后血流動力學，提高鐵儲備和血紅蛋白水平[6]，主要包括兩種方式：延遲臍帶結扎和臍帶擠壓。美國婦產科院建議對所有早產兒實施延遲臍帶結扎[7]，延遲時間一般為30 s至3 min，然而因部分早產兒需要復蘇，有學者指出可采用臍帶擠壓替代延遲臍帶結扎[8]，利于胎盤輸血且不會延遲復蘇，但臍帶擠壓為短時間內主動、快速增加早產兒血容量其安全性仍具有爭議。目前國內缺少不同斷臍時機延遲臍帶結扎和臍帶擠壓對減少早產兒腦室內出血的綜合比較，本文采用網狀meta分析的方法探討不同斷臍機制對預防早產兒腦室內出血的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網、萬方和SinoMed，搜索關于不同類型斷臍機制對早產兒腦室內出血發生影響的隨機對照研究，檢索時限為數據庫建立至2021年4月。同時，采用“滾雪球”的方法追溯已發布研究的參考文獻，避免遺漏重要文獻。英文檢索詞為“premature infant”“neonatal prematurity”“placental transfusion”“intraventricular hemorrhage”“posterior fossa”“brain hemorrhages”“umbilical cord milking”“delayed cord clamping”“immediate cord clamping”；中文檢索詞為“早產兒”“腦出血”“腦室內出血”“臍帶擠壓”“胎盤輸血”“延遲斷臍”。采用主題詞、自由詞及布爾邏輯運算符連接詞結合的方式進行檢索。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)研究對象為經陰道分娩或剖宮產的早產兒，胎齡<37周；(2)干預措施試驗組和對照組采用不同類型的斷臍機制，包括產后內立即斷臍、30 s斷臍、60 s斷臍、90 s斷臍、120 s斷臍、臍帶擠壓后斷臍6種；(3)主要結局指標為早產兒腦室內出血率、輸血率、死亡率、出生24 h內血細胞比容(HCT)；(4)研究設計為隨機對照試驗。排除標準：(1)非中、英文文獻；(2)重復發表或數據無法提取的研究。

1.3 文獻篩選和資料提取

根據研究的納入和排除標準，使用EndNote20對檢索到的文獻進行整理、剔除重復文獻。由兩位接受過循證培訓的研究人員進行獨立篩選文獻，通過閱讀標題和摘要對符合納入標準的文獻進行初篩；對初篩所獲得的文獻進一步閱讀全文，篩除質量欠佳、研究設計不合理的文獻。若對篩選文獻有分歧則進行討論或向第三方咨詢協助裁定，決定是否納入最終研究。資料提取由兩位研究者獨立完成并交叉核對，提取的主要內容包括：研究基本信息、樣本信息、試驗設計、結局指標。

1.4 偏倚風險評價

由兩位研究者獨立根據Cochrane系統評價手冊5.1.0版本[9]中的偏倚風險評估工具對納入文獻的偏倚風險進行獨立評估和交叉核對。評價內容包括：隨機序列的產生、分配隱藏、采用雙盲方法、不全結局數據報告、發表偏倚及其他偏倚。

1.5 統計學處理

采用R4.0.3軟件中“gemtc”程序包進行數據分析，STATA15.1軟件進行網絡關系圖和漏斗圖繪制。首先對各結局指標構建的模型進行異質性和一致性假設檢驗，采用全局網絡模型I2值判斷異質性，若I2<50%，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型[10]；模型若存在閉環，運用節點拆分值判斷直接比較和間接比較的一致性，P>0.05認為一致性良好[11]。通過迭代軌跡判斷收斂性，軌跡趨于1且穩定表明收斂性良好。合并效應指標為二分類變量和連續變量，報告OR值、加權均數差及95%CI。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初檢共檢索到1 375篇相關文獻，經過逐層篩選，最終納入研究19篇，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征

納入19項研究[12-30]，納入的文獻基本特征見表1、2。結局指標網狀關系見圖2。

2.3 納入研究質量評價

文獻質量評價結果顯示，1篇文獻質量等級為A級、18篇文獻質量等級為B級，見圖3。

表1 納入雙臂研究基本特征

①：腦室內出血率；②：輸血率；③：死亡率；④：HCT值。

表2 納入多臂研究基本特征

圖2 不同斷臍機制下各結局指標的網狀關系圖

2.4 納入研究異質性和一致性檢驗

本研究4項結局指標的PSRF值均接近于1，縮減因子的中位值到97.5%，說明模型收斂效果良好。各指標的全局異質性檢驗結果：腦室內出血率I2=11%、輸血率I2=30%、死亡率I2=26%、HCT值I2=19%，因此，均采用固定效應模型。一致性檢驗結果P>0.05，表明直接、間接比較結果一致性較好。

2.5 meta分析結果

2.5.1腦室內出血率

共納入19個研究[12-30]。固定效應模型網狀meta分析結果顯示：60 s斷臍、臍帶擠壓優于立即斷臍。其余兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5.2輸血率

共納入12個研究[12,14-17,20-21,23-24,27-28,30]。固定效應模型網狀meta分析結果顯示：30 s斷臍、60 s斷臍、90 s斷臍、120 s斷臍、臍帶擠壓優于立即斷臍；60 s斷臍優于30 s斷臍。其余兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5.3死亡率

共納入12個研究[12-13,15-24]。固定效應模型網狀meta分析結果顯示，兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5.4HCT值

共納入9個研究[18,21-25,27-28,30]。固定效應模型網狀meta分析結果顯示：30 s斷臍、60 s斷臍、90 s斷臍、120 s斷臍優于立即斷臍；90 s斷臍、120 s斷臍優于30 s斷臍;90 s斷臍、120 s斷臍優于60 s斷臍。其余兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

圖3 納入研究風險評估結果

表4 各指標分析結果

續表4 各指標分析結果

2.6 納入研究發表偏倚性分析

漏斗圖顯示本次網狀meta分析發表偏倚情況較好，見圖4。

2.7 各指標排序

根據排序概率圖評價6種斷臍機制對減少早產兒腦室內出血及相關指標的最佳可能排序，見圖5。

A：腦室內出血率；B：輸血率；C：死亡率；D：HCT值；a:立即斷臍；b：30 s斷臍；c：60 s斷臍；d：90 s斷臍；e：120 s斷臍，f；臍帶擠壓。

A：腦室內出血率；B：輸血率；C：死亡率；D：HCT值。

3 討 論

胎盤循環是一種低阻力、高順應性的血管床，接受很大比例(30%～50%)的總心輸出，足月妊娠的胎兒有約1/3胎兒胎盤循環血容量存在于胎盤中[31]，而在早產兒中比例更高達50%以上。在胎兒娩出后，由于子宮收縮產生的壓力差，胎盤依然可以向胎兒輸送血液，有研究表明生理性的胎盤輸血可達20～40 mL/kg[32-33]，由此促進胎盤輸血對提高早產兒循環血容量、增加血液灌注、減少器官損傷有著重要意義。胎兒在娩出后心肺輸出量從胎兒期的8%迅速增加到45%，因此，需要充足的血容量作為保證[33]，過早的夾閉臍帶可能造成相對低灌注從而破壞腦血流穩定性。而早產兒較足月兒更易發生腦室內出血，因為早產兒的室管膜生發層基質是一種尚不成熟的毛細血管網，結構組織較為疏松。同時，基質內皮細胞富含線粒體，當缺血缺氧程度超出其自動調節范圍時，易發生室管膜下生發層基質毛細血管壞死、出血[5]。

目前臨床上促進胎盤輸血的措施較多樣化，已有的meta分析多為傳統兩組比較，且多將延遲斷臍歸為同一干預組，忽略不同延遲斷臍時間對胎盤輸血的效果的影響。本研究發現60 s斷臍和臍帶擠壓對于腦室內出血的預防效果均明顯優于立即斷臍，與MEYER等[34]研究結果相似，60～90 s斷臍可以增加早產兒腦組織氧濃度、改善腦灌注。而90 s斷臍雖為排序首位，但由于納入的研究過少，網狀meta分析中不明顯，后續還需納入更多研究得到驗證。臍帶擠壓作為一種主動胎盤輸血的方式，其優點是干預時間短(10～20 s)，對于需要復蘇的早產兒可以使復蘇的延遲最小化，但由于短時間內快速提高了早產兒血容量，其安全性存在爭議。本研究發現臍帶擠壓對減少早產兒腦室內出血有較好效果，對需要接受復蘇的早產兒可作為延遲斷臍的替代方法。

本研究還分析不同斷臍機制對早產兒缺血狀態(輸血率、HCT)、死亡率的影響，網狀meta分析結果顯示60～90 s斷臍和臍帶擠壓對降低早產兒輸血率有較好的效果，90 s以上斷臍和臍帶擠壓對提高早產兒HCT水平效果最佳，各斷臍機制對于降低早產兒死亡率均無差異。與MCDONALD等[35]研究結果相似，促進胎盤輸血的新生兒在出生早期(1周以內)有更高的血細胞比容水平，并能降低輸血率。但有研究表明超過3 min延遲斷臍有可能導致新生兒發生紅細胞增多癥[36]，且血液黏滯度升高，結合本次網狀meta分析結果，60～90 s斷臍和臍帶擠壓綜合效果最佳。

本研究局限性：(1)納入文獻的研究臂分布不均，部分干預之間僅1個研究臂，可能導致部分結果受到影響；(2)本研究為基于貝葉斯的網狀meta分析，作為一種較新的發現方法還需不斷完善；(3)僅分析了不同斷臍機制對早產兒腦室內出血及相關部分指標，未對安全性、早產兒長期生長情況等指標進行分析。

綜上所述，60～90 s斷臍和臍帶擠壓是減少早產兒腦室內出血、改善缺血狀態的理想干預措施。然而應當根據早產兒的具體情況選擇合適的斷臍方式，對于需要復蘇的早產兒，臍帶擠壓可作為延遲斷臍的替代措施。