降鈣素原對尿源性膿毒血癥早期診斷價(jià)值的meta分析*

王 璨，胡雪蓮，趙 語△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥學(xué)部 401331；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037)

膿毒血癥是全球危重患者死亡的主要原因之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年膿毒癥病例已經(jīng)增加至4 890萬例，其中1 100萬例死亡，占全球死亡總數(shù)的19.7%[2]。尿源性膿毒血癥占膿毒血癥病例的20%～30%，其發(fā)病率和病死率高于其他膿毒血癥[3]。診斷滯后是導(dǎo)致尿源性膿毒血癥病死率高的主要原因之一[4]，故尿源性膿毒血癥早期診斷的意義重大。對尿源性膿毒血癥的診斷依據(jù)主要是尿、血及結(jié)石的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果和早期臨床體征。然而，細(xì)菌培養(yǎng)耗時(shí)較長，且培養(yǎng)陽性率較低。此外，尿源性膿血毒癥的早期臨床體征，如發(fā)熱、心動(dòng)過速和血壓變化等均是非特異性的，其變化受到諸多因素的影響。生物標(biāo)志物的檢測方便快捷，如果可以用于尿源性膿毒血癥的早期診斷，可以給予更及時(shí)和更合適的抗生素治療[5]。降鈣素原(PCT)為靈敏度、特異度均較高的炎癥指標(biāo)，在尿源性膿毒血癥患者中可迅速升高，而在非感染性炎癥或局部感染的患者中則無變化或僅輕度升高[6]。本研究納入33篇PCT診斷尿源性膿毒血癥的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步評價(jià)PCT對尿源性膿毒血癥的診斷價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供參考數(shù)據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)及所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2021年6月7日。英文檢索詞為“procalcitonin”“PCT”“urosepsis”，中文檢索詞為“降鈣素原”“尿源性膿毒性癥”“尿膿毒癥”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究目的為探討PCT作為尿源性膿毒血癥的診斷價(jià)值；(2)研究對象為診斷為尿源性膿毒血癥的成人患者，且患者進(jìn)行了PCT檢測；(3)通過文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)可以直接或間接得到四格表。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非英文及中文文獻(xiàn)；(2)會(huì)議摘要和綜述。

1.3 資料提取

提取資料包括作者、發(fā)表年份、研究類型、研究人數(shù)、研究對象、尿源性膿毒血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)、PCT陽性臨界值、PCT檢測時(shí)間等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

兩名研究者根據(jù)RevMan5.3所提供的QUADAS-2風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)以雙盲的形式評價(jià)納入研究的質(zhì)量。當(dāng)遇到意見不統(tǒng)一時(shí)，由第三位研究者加入?yún)f(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用雙變量隨機(jī)效應(yīng)模型合并靈敏度、特異度，受試者工作特征(ROC)曲線評估整體診斷準(zhǔn)確性。λ、θ和β是ROC的估計(jì)參數(shù)，其中λ是診斷優(yōu)勢比(DOR)的自然對數(shù)，數(shù)值越大診斷準(zhǔn)確性越高；θ是靈敏度對數(shù)與1-特異度對數(shù)的平均值；β是定義曲線形狀的參數(shù)，等于或接近0表示曲線是對稱的[7]。通過I2對異質(zhì)性進(jìn)行評價(jià)，若I2≤50%，P≥0.1則各研究間存在的異質(zhì)性可以接受；若I2>50%，P<0.1則各研究間的異質(zhì)性較大，通過meta回歸分析和亞組分析探討異質(zhì)性來源。采用Deeks漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共854篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后確定文獻(xiàn)有596篇。再通過閱讀題目和摘要后得到89篇相關(guān)文獻(xiàn)。進(jìn)一步精讀相關(guān)文獻(xiàn)，最后納入文獻(xiàn)33篇。流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

SIRS：全身炎性反應(yīng)綜合征；qSOFA：快速序貫器官衰竭評分。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

所納入的33項(xiàng)研究中12項(xiàng)研究[8,11-12,15,17,21,28,31,35,38-40]為前瞻性研究，其余均為回顧性研究。大多數(shù)研究均納入了連續(xù)或隨機(jī)的病例，避免了不恰當(dāng)?shù)呐懦３渲幸豁?xiàng)研究[39]外，其余研究均可正確區(qū)分尿源性膿毒血癥。但所納入研究仍然存在一定風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗{入的大部分研究[8-20,22-25,27-28,30,32,35-36,39-40]閾值沒有事先確定。

2.3 meta分析結(jié)果

ROC曲線的β為0.05，λ為4.15，說明其整體診斷準(zhǔn)確性高，見圖2。合并靈敏度為0.89(0.85，0.92)、I2=84.78%，合并特異度為0.89(0.84，0.92)，I2=90.80%。所納入的研究間存在較大的異質(zhì)性，meta回歸分析結(jié)果顯示：研究類型、研究人群和是否事先確定閾值的靈敏度與特異度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明以上因素可能為異質(zhì)性來源，見圖3。亞組分析顯示，當(dāng)PCT為2.0～2.5 ng/mL時(shí)，靈敏度和特異度均最高，整體診斷準(zhǔn)確性最好(λ=4.99)，見表3。

圖2 ROC曲線

表3 亞組分析

a:P<0.05。

2.4 發(fā)表偏倚分析

采用Deeks漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示P=0.61，說明漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，證明此meta分析的結(jié)果是可靠的，見圖4。

圖4 Deeks漏斗圖

3 討 論

目前對于膿毒血癥的定義已更新，診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦使用序貫器官衰竭評分(SOFA)和qSOFA[41]。雖然SOFA和qSOFA用于診斷膿毒血癥特異度高，但靈敏度較低，在此之前所用的SIRS標(biāo)準(zhǔn)則與之相反[42]。本研究發(fā)現(xiàn)PCT用于診斷尿源性膿毒血癥的靈敏度和特異度均高，且在2.0～2.5 ng/mL時(shí)診斷準(zhǔn)確度最高。該結(jié)果與既往研究一致[43]，可供臨床參考。但本研究存在明顯異質(zhì)性，在解釋結(jié)果時(shí)是不可忽略的。通過meta回歸分析發(fā)現(xiàn)在研究人群中存在明顯差異，其原因可能是納入研究的人群不同，且有2項(xiàng)研究[13,17]的對照人群為健康人，對于病例對照研究，若對照人群是正常健康人，則會(huì)產(chǎn)生極端值，造成很大的異質(zhì)性。異質(zhì)性的潛在來源可能還有研究類型和是否事先確定閾值。結(jié)果顯示在前瞻性研究和回顧性研究之間，PCT在尿源性膿毒血癥診斷中的靈敏度、特異度均有明顯差異，表明不同的研究設(shè)計(jì)可能影響試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。此外，一些研究[8-20,22-25,27,28,30,32,35-36,39-40]沒有事先確定閾值，而是使用了最佳的閾值，這可能引起診斷準(zhǔn)確性的誤差。

PCT檢測方便快速是其用于尿源性膿毒血癥早期診斷的重要優(yōu)勢之一，本研究中PCT的檢測時(shí)間大多數(shù)為術(shù)后24 h內(nèi)或入院時(shí)，與細(xì)菌培養(yǎng)相比極大地縮短了診斷時(shí)間，可以實(shí)現(xiàn)快速診斷。PCT另一個(gè)重要優(yōu)勢是可指導(dǎo)患者的個(gè)體化抗生素治療[44]，其水平與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，在其指導(dǎo)下可及時(shí)行抗生素降階梯治療，縮短抗生素治療療程，減少抗生素暴露和不良反應(yīng)，并提高患者生存率，縮短住院時(shí)間和費(fèi)用[45-46]。且有研究發(fā)現(xiàn)PCT與病原體種類具有一定的關(guān)系，可用于指導(dǎo)抗生素的選擇[47]。

本研究也存在不足之處:(1)本次研究納入文獻(xiàn)僅限中英文，未納入未發(fā)表的數(shù)據(jù)，可能會(huì)造成發(fā)表偏倚；(2)納入的大多數(shù)研究樣本量較小，可能會(huì)降低研究的準(zhǔn)確性。后續(xù)應(yīng)針對不足之處進(jìn)行深入研究。