原發(fā)性腹膜癌繼發(fā)第二原發(fā)惡性腫瘤的相關(guān)分析*

李曉多，楊 嶠，張春高，孫建國(guó)

(1.重慶市綦江區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科 401420；2.解放軍第941醫(yī)院超聲診斷科，西寧 810007；3.重慶市綦江區(qū)中醫(yī)院普外科 401420；4.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037)

癌癥是世界范圍的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是全球主要的死亡原因之一[1]。據(jù)報(bào)道，全球癌癥新發(fā)病例將從2020年的1 930萬(wàn)增至2040年的2 840萬(wàn)[2]。近些年，隨著診斷水平和綜合治療水平的提高，癌癥相關(guān)的死亡率逐漸下降[3]。隨著癌癥存活率的提高，癌癥存活者數(shù)量也大幅增加。研究報(bào)道，在美國(guó)，癌癥存活者數(shù)量將從2012年的1 370萬(wàn)人增加至2024年的2 000萬(wàn)人[4-5]。

面對(duì)增加的癌癥發(fā)病率和預(yù)期的癌癥生存時(shí)間延長(zhǎng)，癌癥生存者可能會(huì)繼發(fā)第二原發(fā)性惡性腫瘤(second primary malignancy，SPM)。SPM 與第一原發(fā)性惡性腫瘤(first primary malignancy，F(xiàn)PM)不同，其不是FPM復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，而是由另一種癌癥引起的。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，整體癌癥生存者SPM的發(fā)生率約為16%[6]。在不同的癌癥類(lèi)型中，SPM的發(fā)生率為3.69%～17.1%[7-11]。

原發(fā)性腹膜癌(primary peritoneal carcinoma，PPC)是一種少見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，原發(fā)于腹膜且廣泛累及腹膜[12]。PPC的臨床表現(xiàn)與卵巢上皮癌相似，但PPC患者雙側(cè)卵巢大小正常，無(wú)腫瘤浸潤(rùn)或僅表面有微小浸潤(rùn)的惡性腫瘤[13-14]。不同的文獻(xiàn)報(bào)道，PPC患者的中位總生存時(shí)間(overall survival，OS)為23.5～41.0個(gè)月[12,15]。目前，關(guān)于PPC作為FPM后發(fā)生SPM的研究鮮有報(bào)道。本研究基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(surveillance，epidemiology，and end results，SEER)，探索PPC后SPM的流行病學(xué)分析及生存分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)選取1975-2016年診斷為PPC的女性患者，使用軟件為SEER*Stat軟件(version8.3.8)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女性患者；(2)“腹膜”為原發(fā)部位；(3)診斷時(shí)間為1975-2016年；(4)年齡≥18歲；(5)惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：只有尸檢報(bào)告和死亡證明的患者。進(jìn)一步，從SEER*Stat軟件中的MP-SIR Session模塊獲取1975-2016年P(guān)PC患者發(fā)生SPM的信息。基于Warren and Gates標(biāo)準(zhǔn)，SPM定義診斷PPC和SPM的時(shí)間間隔至少為6個(gè)月[11]。臨床資料包括PPC確診時(shí)的診斷年齡、種族、SEER分期和組織學(xué)類(lèi)型，以及SPM確診時(shí)的診斷年齡、發(fā)生部位，PPC和SPM發(fā)生間隔時(shí)間，OS、SPM生存時(shí)間及生存結(jié)局。

1.2 方法

以PPC患者發(fā)生或未發(fā)生SPM將其分為僅有1個(gè)原發(fā)腫瘤(only one primary malignancy，OPM)組和SPM組(即在PPC確診6個(gè)月后還確診了其他惡性腫瘤)。OS定義為從PPC確診到因任何原因死亡的時(shí)間，SPM生存時(shí)間定義為從SPM確診到因任何原因死亡的時(shí)間，最后的隨訪(fǎng)時(shí)間是2016年12月31日。以患者死亡為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件，使用Fine and Gray模型計(jì)算所有PPC患者中SPM的整體累積發(fā)病率，以及各亞組SPM的累積發(fā)病率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R4.0.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)并進(jìn)行生存分析，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratios,HR)及95%CI，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

共篩選出符合條件的PPC患者1 494例，其中SPM組59例。與OPM組比較，SPM組結(jié)局更多為非癌癥死亡(62.7%vs.5.3%),而癌癥死亡比例較少(11.9%vs.70.1%)，見(jiàn)表1。

表1 患者臨床特征比較[n(%)]

2.2 OS分析

SPM組中位OS為79.0個(gè)月(95%CI:72.0～107.0)，OPM組中位OS為36.0個(gè)月(95%CI:34.0～38.0)。與SPM組比較，OPM組HR=1.895(95%CI：1.405～2.556，P<0.001)，見(jiàn)圖1。在SPM組分層分析發(fā)現(xiàn)，年齡<65歲較年齡≥65歲患者有更好的中位OS趨勢(shì)(105.0個(gè)月vs.76.0個(gè)月，P=0.11)。與漿液性癌比較，其他組織學(xué)類(lèi)型中位OS更長(zhǎng)(120.0個(gè)月vs.70.0個(gè)月，P=0.02)，見(jiàn)圖2。

圖1 SPM組與OPM組生存比較

A：PPC診斷年齡；B：組織學(xué)類(lèi)型。

2.3 累積發(fā)生率

以患者死亡為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件，PPC患者的5年SPM累積發(fā)病率為1.6%，10年為4.7%，20年為6.4%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，年齡<65歲與年齡≥65歲患者SPM累積發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同樣，漿液性癌與其他組織學(xué)類(lèi)型患者SPM累積發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖3。

2.4 SPM發(fā)生部位分布

PPC患者發(fā)生SPM的中位間隔時(shí)間為38.0個(gè)月(95%CI:21.5～72.5)。59例發(fā)生SPM的患者中，主要發(fā)生部位為乳腺，其次是白血病、肺、膀胱，見(jiàn)表2。

A：整體；B：PPC診斷年齡；C：組織學(xué)類(lèi)型。

圖3 PPC患者SPM累積發(fā)生率

2.5 SPM后生存分析

中位SPM生存時(shí)間為25.0個(gè)月(95%CI:13.0～46.0)。以患者發(fā)生SPM的年齡進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡<65歲較年齡≥65歲患者具有生存優(yōu)勢(shì)(44.0個(gè)月vs.18.0個(gè)月，P=0.13)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖4。

A：整體；B：SPM診斷年齡。

3 討 論

本研究通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本量獲取了初診為PPC后繼發(fā)SPM患者的相關(guān)臨床信息，并進(jìn)行了綜合分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PPC患者的5、10及20年SPM累積發(fā)病率分別為1.6%、4.7%及6.4%，相比其他腫瘤類(lèi)型的SPM累積發(fā)病率較低[10,16]。本研究中，PPC患者發(fā)生SPM的中位間隔時(shí)間為38.0個(gè)月，SPM主要部位為乳腺(27.1%)、白血病(8.5%)、肺(8.5%)和膀胱(8.5%)。既往研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PM為婦科惡性腫瘤時(shí)，SPM位于女性生殖系統(tǒng)或乳腺的比例最高，可能的原因是FPM和SPM發(fā)生具有系統(tǒng)關(guān)聯(lián)性[16]。此外，乳腺癌的發(fā)病率增高也可能是主要原因之一[2]。

探索SPM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素可以有效地幫助臨床醫(yī)師識(shí)別高危患者，并及時(shí)予以適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。但本研究發(fā)現(xiàn)，OPM組與SPM組臨床特征無(wú)明顯差異，同時(shí)不同年齡段患者、不同組織學(xué)類(lèi)型患者的累積發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，無(wú)法確認(rèn)PPC患者繼發(fā)SPM的風(fēng)險(xiǎn)因素。可能的原因是病例數(shù)相對(duì)較少，以及一些臨床信息的缺失，如原發(fā)灶的手術(shù)治療、放療、化療等。據(jù)報(bào)道，吸煙、過(guò)量飲酒及肥胖均與SPM的發(fā)生有一定相關(guān)性[17]。因此，保持良好的生活習(xí)慣及控制體重有助于癌癥患者降低SPM的發(fā)生率。

生存分析發(fā)現(xiàn)，SPM患者的中位OS為79.0個(gè)月，較OPM患者的中位OS(36.0個(gè)月)好。但生存獲益在約168個(gè)月后逐漸消失。主要的原因可能是SPM患者SEER分期為早期和局限期的比例相對(duì)較高(41%vs.31%)，因此隨訪(fǎng)前期獲得生存優(yōu)勢(shì)。但隨著SPM的發(fā)生，腫瘤負(fù)荷增加，這種生存優(yōu)勢(shì)逐漸消失。

PPC患者發(fā)生SPM后中位生存時(shí)間為25.0個(gè)月。目前PPC治療一般參照Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌治療原則，以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為主，盡量切除肉眼可見(jiàn)的所有癌灶，爭(zhēng)取殘余瘤<2 cm[18]。術(shù)后予以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。然后，對(duì)于SPM的治療，目前無(wú)研究報(bào)道或指南推薦方案。一般來(lái)說(shuō)，治療策略應(yīng)同時(shí)考慮FPM和SPM，以及疾病的階段和患者的健康狀況，由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)針對(duì)每位患者制訂出合適的治療方案。

本研究有一定的局限性：首先，由于PPC和SPM的發(fā)病率都很低，納入的病例數(shù)有限。需要在以后的研究中納入更多的病例以期更全面分析PPC患者發(fā)生SPM的流行病學(xué)。其次，病例時(shí)間跨度很大(1975-2016年)，因此，AJCC分期、治療信息等不完全，未納入本研究分析。

綜上所述，PPC患者的5、10及20年SPM累積發(fā)病率分別為1.6%、4.7%及6.4%，發(fā)生SPM的中位間隔時(shí)間為38.0個(gè)月，主要部位為乳腺(27.1%)，發(fā)生SPM后中位生存時(shí)間為25.0個(gè)月。本研究尚未探索出PPC患者發(fā)生SPM的危險(xiǎn)因素，需要在今后的研究中納入更多的病例和臨床信息來(lái)確認(rèn)。