急性冠狀動脈綜合征患者血清ST2、MK、CPP的表達及臨床意義*

李長平，張明茹，余 翠，陳 忠△

(1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院心血管內科，上海 200233；2.復旦大學附屬中山醫(yī)院心血管內科，上海 200032；3.上海海洋大學水產與生命學院，上海 201306)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是常見心血管疾病，急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病的嚴重類型。隨著人們生活方式改變，危險因素普遍暴露，心血管患病率持續(xù)升高，不僅嚴重影響患者生活質量，也給我國公共衛(wèi)生帶來巨大負擔[1]。近年來，許多臨床研究顯示人基質裂解素-2(stomelysin-2,ST2)、中期因子(medkine,MK)、和肽素(copeptin,CPP)等新型生物標志物與冠心病進展密切相關，監(jiān)測新型生物標志物水平變化情況可以了解冠心病冠狀動脈病變情況。但目前關于ST2、MK和CPP與ACS發(fā)病相關性的臨床研究尚少，本研究擬通過分析ACS患者血清中ST2、MK和CPP水平變化，研究其與ACS發(fā)生、發(fā)展的關系，為深入闡述ACS的發(fā)病機制及為臨床上冠心病病情評估尋找新的參考指標提供一定的循證醫(yī)學支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2019年5月于上海市第六人民醫(yī)院心內科住院期間確診、臨床資料完整，且符合納入標準的110例冠心病患者作為病例組。納入標準：(1)所有患者均接受冠狀動脈造影檢查確診，且符合我國相關指南診斷標準[2-3]；(2)患者簽署知情同意書，確保研究期間自愿配合醫(yī)護人員檢查。排除標準：(1)心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、慢性心力衰竭、陳舊性心肌梗死者；(2)合并嚴重感染、惡性腫瘤、肝臟疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或嚴重的慢性疾病者或合并嚴重并發(fā)癥者。同期收集因疑診冠心病在本院住院并經冠狀動脈造影等檢查排除冠心病的60例人群作為非冠心病對照組(對照組)，排除標準同病例組。

1.2 方法

1.2.1研究對象分組

根據臨床癥狀、實驗室指標及心電圖檢查等，將病例組分為穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)組(60例)和ACS組(50例)，其中SAP組平均年齡為(65.39±13.61)歲，ACS組為平均年齡為(70.81±12.52)歲。對照組平均年齡為(64.12±14.13)歲。所有研究對象均登記是否具有高血壓病、2型糖尿病基礎病史及吸煙史。

1.2.2血清ST2、MK和CPP水平檢測

采集研究對象入院次日空腹肘靜脈血3 mL、3 000 r/min離心20 min，收集上清液，保存在-20 ℃待測。采用ELISA檢測研究對象血清ST2、MK和CPP水平(試劑盒分別購自上海基免生物技術有限公司和美國MyBioSource公司)，本單位中心實驗室進行統(tǒng)一質控和檢測。同時收集研究對象的基本臨床資料及生化指標等數據。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 SAP組、ACS組、對照組臨床與生化檢測指標比較

SAP組、ACS組和對照組高血壓患病率、吸煙率、肌鈣蛋白-Ⅰ、ST2、MK、CPP水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 探討ST2、MK、CPP對ACS發(fā)病的影響

將差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，以是否診斷ACS為因變量進行l(wèi)ogistic回歸分析。結果顯示：肌鈣蛋白-Ⅰ、ST2、MK、CPP是ACS發(fā)病的獨立影響因素(P<0.05)。綜合分析發(fā)現肌鈣蛋白-Ⅰ、ST2、MK、CPP水平越高，ACS發(fā)病風險越大，見表2。

表1 ACS組、SAP組、對照組臨床與生化檢測指標比較

續(xù)表1 ACS組、SAP組、對照組臨床與生化檢測指標比較

表2 logistic回歸分析ST2、MK、CP對ACS發(fā)病的影響

2.3 ST2、MK、CPP及肌鈣蛋白-Ⅰ相關性分析

Pearson相關性分析顯示，ST2、MK與CPP呈正相關，同時ST2及MK與肌鈣蛋白-Ⅰ呈正相關(P<0.05)，見表3。

表3 ST2、MK、CPP及肌鈣蛋白-Ⅰ相關性分析(r)

2.4 ST2、MK、CPP聯(lián)合診斷ACS的ROC曲線分析

ST2、MK、CPP、聯(lián)合檢測診斷ACS靈敏度分別為88.5%、73.1%、69.2%、92.8%。ST2曲線下面積為0.811(95%CI:0.707～0.914，P<0.001)，MK為0.844(95%CI:0.754～0.935，P<0.001)，CPP為0.728(95%CI:0.598～0.857，P=0.020)，聯(lián)合檢測為0.928 (95%CI:0.869～0.986，P<0.001)，見圖1。

圖1 ST2、MK、CPP聯(lián)合診斷ACS 的ROC曲線分析

3 討 論

目前研究認為在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中會出現炎性反應和免疫系統(tǒng)活化，血管壁慢性炎癥學說是動脈粥樣硬化形成的主要病理機制之一。

ST2屬于白細胞介素(interleukin,IL)-1受體家族，是IL-33的受體，IL-33可以通過ST2受體信號轉導參與炎性反應[4-5]。近年研究表明IL-33/ST2信號途徑在心血管疾病中發(fā)揮重要作用，通過導致斑塊中新生血管生成，影響斑塊穩(wěn)定，甚至促進斑塊破裂[6-7]。最新一項研究發(fā)現，在非ST段抬高的ACS患者中，血清ST2水平與不同的冠狀動脈斑塊成分相關，較高的血清ST2水平與斑塊易損性相關[8]。JENKINS等[9]研究顯示ST2水平在穩(wěn)定的冠心病患者中升高，可用于預測總死亡率風險和致命性心血管病事件。MK是一種分泌型肝素結合生長因子，在胚胎中廣泛分布，成人體內含量極少。國內外學者研究發(fā)現MK可通過調節(jié)脂質代謝、參與動脈粥樣硬化中炎性反應及氧化應激等影響動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，未來可能是心血管疾病治療的靶點之一[10-11]。CPP即C端抗利尿激素前體片段，是下丘腦和垂體合成釋放的神經肽，在心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持和發(fā)病機制中起重要作用。急性心肌缺血時心臟射血功能減弱，血容量減少，血壓下降，下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，CPP快速分泌并釋放入血，可以靈敏反映機體的血流動力學變化[12]。SCHILL等[13]研究發(fā)現CPP與普通人群的冠狀動脈粥樣硬化和動脈硬化進展相關。近年研究結果發(fā)現CPP是胸痛疑似ACS患者群體長期死亡率的獨立預測因子，且在ACS患者和非ACS患者中，CPP在一定程度上有助于識別高靈敏度肌鈣蛋白T水平升高患者的不良后果風險[14-15]。

本研究結果顯示，SAP組ST2、MK、CPP水平明顯高于對照組，ACS組ST2、MK、CPP水平明顯高于SAP組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示ST2、MK、CPP與ACS發(fā)生、發(fā)展密切相關。本研究結果顯示，ST2、MK與CPP呈正相關，ST2、MK與肌鈣蛋白-Ⅰ呈正相關(P<0.05)，與國內外報道相一致[9,15]，進一步支持其在冠心病危險分層和預后評估中的潛在應用價值和意義。

本研究探討了新型生物標志物ST2、MK、CPP和已知危險因素及傳統(tǒng)心肌損傷標志物對ACS發(fā)病的影響，結果顯示ST2、MK、CPP是ACS發(fā)病的獨立影響因素，綜合分析發(fā)現ST2、MK、CPP水平越高，ACS發(fā)病風險越大。ROC曲線分析ST2、MK、CPP及聯(lián)合檢測診斷ACS靈敏度分別為88.5%、73.1%、69.2%、92.8%，提示這些指標在ACS患者危險分層、早期診斷方面有一定的價值。三者聯(lián)合檢測曲線下面積達0.928，提示三者聯(lián)合檢測可提高ACS的診斷敏感性，具有較高的診斷效能。

綜上所述，ST2、MK、CPP新型生物標志物對心血管疾病，尤其是ACS，在早期診斷、危險分層方面有著重要的臨床應用價值。本研究的不足在于入選病例為單中心且樣本量偏小,有待于后續(xù)研究進一步驗證。