急性腦梗死患者靜脈溶栓前后氧化應激表達與功能結局的相關性*

楊 春，徐玲玲，萬春曉△

(1.天津醫科大學總醫院康復醫學科，天津 300052；2.南開大學附屬醫院/天津市第四醫院神經內科，天津 300000)

阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓作為急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)首選治療方案，其可在短時間內快速恢復半暗帶血流，挽救瀕死神經細胞，降低死亡率[1]。但有關研究指出，rt-PA靜脈溶栓后可能會殘存部分小血栓，而小血栓可能會隨血流堵塞遠端血管，導致血管再閉塞，從而影響溶栓效果，增加神經功能惡化風險，不利于功能的恢復[2]。日常生活能力(activity of daily living，ADL)量表是臨床評估ACI患者日常生活能力常用手段，其雖可明確患者生存質量，但無法預測患者預后不良風險，應用存在局限[3]。ACI的發生、發展與氧化應激密切相關，過度的氧化應激反應可能會加重腦血管損傷，導致疾病惡化[4]。張穎[5]研究指出，ACI患者氧化應激指標水平與ACI患者神經功能損傷、功能結局有關，且可評估患者神經功能損傷及功能結局情況。但該項研究的ACI患者未接受rt-PA溶栓治療，其獲得的結果是否與ACI rt-PA靜脈溶栓患者功能結局有關尚未明確。本課題組擬對此進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2016年1月至2019年12月天津醫科大學總醫院接受rt-PA靜脈溶栓治療的80例ACI患者作為研究對象。納入標準：(1)ACI符合相關診斷標準[6]，且經頭顱CT檢查確診；(2)首次發病，且首次接受rt-PA靜脈溶栓治療；(3)具有rt-PA靜脈溶栓治療指征；(4)發病至溶栓時間≤4.5 h；(5)免疫系統、凝血功能正常。排除標準：(1)合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器功能病變；(2)合并肝功能不全、肝硬化；(3)合并胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤；(4)既往有顱內出血史；(5)近2周接受大型外科手術；(6)合并出血性疾病，如尿路出血、胃腸道出血等。80例患者中男44例，女36例，年齡43～62歲，平均(52.44±2.33)歲。發病至入院時間為1.3～4.1 h，平均(2.73±0.35)h。所有患者及家屬均知情此項研究，且簽署研究知情同意書，本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準(批號：20151206)。

1.2 方法

1.2.1rt-PA靜脈溶栓治療

所有患者入院后均接受rt-PA(德國Boehringer Ingelheim公司；批號：S20160055；規格：50 mg)靜脈溶栓治療，根據患者體重限制使用劑量，0.9 mg/kg(最高劑量即為90 mg)，先取總劑量的10%與10 mL的0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈推注，剩余劑量混合于100 mL的0.9%氯化鈉溶液中，于60 min內靜脈滴注。溶栓期間禁用抗血小板聚集藥物，于溶栓24 h復查頭顱CT，排除顱內出血，指導患者口服阿司匹林(德國拜耳公司；生產批號：20150723，20170915；規格：100 mg)治療，200 mg/d，治療2周后更改為100 mg/d，并維持此劑量口服3個月。

1.2.2功能結局評估及分組

于溶栓后3個月時，采用ADL量表[7]評估患者功能結局情況，量表包括穿衣、上下樓等10個項目，總分100分，得分越高表示日常生活能力越好。≤60分的患者納入功能結局不良組，>60分的患者納入功能結局良好組。

1.2.3氧化應激及相關實驗室指標測定

于溶栓前、溶栓后3個月采集患者空腹肘靜脈血5 mL，分別置于2支肝素抗凝管內，其中一支以4 000 r/min轉速離心10 min，離心半徑為10 cm，采用化學發光法測定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，用比色法測定谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平，用放射免疫分析法測定丙二醇(maleic dialdehyde，MDA)水平；另一支采用全自動生化分析儀(濟南童鑫生物科技有限公司，型號：BK-280)測定血肌酐(serum creatinine，Scr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)等水平。

1.2.4基線資料收集

設計基線資料填寫表，詢問并記錄患者相關基線資料，內容包括：性別、年齡、BMI、發病至入院時間、溶栓前與溶栓后3個月美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)[8]評分(量表包括意識、凝視等11個項目，得分范圍0～42分，得分越高說明神經功能缺損越嚴重)、合并基礎疾病(高血壓、糖尿病)等。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 血清氧化應激指標、NIHSS評分變化

80例ACI患者rt-PA靜脈溶栓后3個月SOD、GSH-Px水平高于溶栓前，MDA水平、NIHSS評分低于溶栓前，差異有統計系意義(P<0.05)，見表1。

2.2 血清氧化應激指標與NIHSS評分的相關性分析

NIHSS評分與SOD水平(rs=—0.666)、GSH-Px水平(rs=—0.639)呈負相關，與MDA水平(rs=0.663)呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

表1 血清氧化應激指標、NIHSS評分變化[M(Q1，Q3)]

圖1 血清氧化應激指標與NIHSS評分相關性散點圖

2.3 ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局情況

80例ACI患者rt-PA靜脈溶栓后3個月經ADL量表評估，結果顯示33例(41.25%)功能結局不良，ADL量表評分為54(49，58)分；47例(58.75%)功能結局良好，ADL量表評分為67(61，76)分。

2.4 不同功能結局ACI患者相關基線資料及實驗室指標比較

功能結局不良組溶栓前、溶栓后3個月MDA水平高于功能結局良好組，SOD、GSH-Px水平低于功能結局良好組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同功能結局ACI患者相關基線資料及實驗室指標比較

2.5 氧化應激指標與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局關系

將SOD、GSH-Px、MDA作為自變量(均為連續變量)，將功能結局作為因變量(1=功能結局不良，0=功能結局良好)，經logistic回歸分析結果顯示，溶栓前后SOD、GSH-Px、MDA異常表達可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良有關(P<0.05)，見表3。

表3 氧化應激指標與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局的關系

續表3 氧化應激指標與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局的關系

2.6 溶栓前氧化應激指標預測ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局

將ACI患者經rt-PA靜脈溶栓前血清SOD、GSH-Px、MDA水平分別作為檢驗變量，功能結局作為狀態變量(1=功能結局不良，0=功能結局良好)，繪制ROC曲線，發現溶栓前SOD、GSH-Px、MDA單一及聯合預測ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良風險價值的AUC>0.80，有一定預測價值，見圖4、表4。

表4 溶栓前氧化應激指標預測ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局

圖4 ROC曲線圖

3 討 論

目前，臨床治療ACI首選rt-PA靜脈溶栓，但仍有部分患者可能會出現治療效果不佳情況，導致康復期日常生活能力不能完全恢復，降低生活質量[9]。

NIHSS評分是臨床評估ACI患者神經功能情況常用手段，研究指出，NIHSS評分與ACI患者血管病變程度呈正相關[10]。另有研究指出，溶栓前高NIHSS評分是急性缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良的影響因素[11]。但NIHSS評分評估復雜，且容易受ACI患者主觀感受影響，不利于臨床動態評估ACI患者病情變化，臨床應用受限。研究顯示，ACI患者接受抗氧化治療有利于減少氧自由基生成，改善患者神經功能[12]。因此，可考慮從氧化應激反應方面著手，探索可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良的相關指標。本研究經相關性檢驗發現，SOD、GSH-Px水平與NIHSS評分呈負相關，MDA水平與NIHSS評分呈正相關。分析原因在于，氧化應激反應是指機體遭受刺激，細胞中活性氧與抗氧化物失衡而形成的生物反應。有報道指出，氧化應激反應是ACI的重要病理基礎之一，疾病發作后，腦組織缺氧會促使大量氧自由基生成，而氧自由基則會損傷腦細胞，從而加重神經功能損傷[13]。

SOD、GSH-Px、MDA是常見的氧化應激指標，其中SOD、GSH-Px均是抗氧化物質，具有清除氧自由基作用，可平衡機體氧化/抗氧化狀態，降低氧化應激反應；MDA是一種過氧化產物，可誘導蛋白質、核酸等大分子物質交聯聚合，產生細胞毒性，該物質表達升高提示機體存在氧化應激反應[14]。相關研究表明，ACI患者機體強烈氧化應激反應不利于受損的腦組織側支循環恢復[15]。另有研究指出，大量氧化物質及其他代謝物質聚集會損壞腦細胞，誘發腦水腫，推進疾病進展[16]。結合氧化應激與ACI病情的關系猜測，氧化應激可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良有關。本研究經回歸檢驗結果顯示，溶栓前后SOD、GSH-Px低表達、MDA過表達可能是ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良的風險因子，證實了上述猜測。最后，本研究繪制ROC曲線發現，溶栓前SOD、GSH-Px、MDA單獨及聯合檢測預測ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良風險均有理想的價值，三者最佳截斷值分別取25.055 U/L、110.880 U/L、23.180 nmol/L時，可獲得最佳預測價值。

綜上所述，ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結局不良可能與溶栓前氧化應激指標異常表達有關，考慮未來可監測患者溶栓前氧化應激指標，輔助評估ACI患者康復期功能結局不良風險，并在康復中采用適宜方案。